Cơ chế kháng thuốc đích thế hệ 3 Osimertinib ung thư phổi
Ung thư phổi là một trong những loại ung thư phổ biến và khó điều trị nhất, với tỷ lệ tử vong cao trên toàn thế giới cũng như ở Việt Nam. Biểu hiện quá mức hoặc đột biến của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) là một trong những nguyên nhân chính gây ung thư phổi.
Thuốc ung thư phổi nhắm vào gen EGFR đột biến. TKIs thế hệ 1 và 2 thường được sử dụng trong điều trị bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có đột biến EGFR trong EXON 19 và EXON 21, cải thiện đáng kể tiên lượng và tỷ lệ sống sót của bệnh nhân.
Tuy nhiên, sau một thời gian điều trị, trung bình từ 6 đến 12 tháng, bệnh nhân sẽ có tiến triển bệnh và không đáp ứng với TKIs thế hệ 1 và 2. Nguyên nhân chính là sự xuất hiện của các biến thứ cấp. T790M (chiếm khoảng 60%) trên EXON 20.
Osimertinib là một TKI thế hệ thứ 3 đã được phát triển để điều trị cho bệnh nhân NSCLC tiên tiến có đột biến T790M. Thật không may, sau khoảng 9-13 tháng điều trị, bệnh nhân đã phát triển sức đề kháng với osimertinib.
Các thuốc được sử dụng hiện nay như:
Thuốc Tagrisso 80mg
Thuốc Tagrix 80mg
Thuốc Osimert 80mg
Thử nghiệm AURA giai đoạn I của phân tích cfDNA của NGS trên các mẫu huyết tương của bệnh nhân tiến triển với osimertini cho thấy sự hiện diện của đột biến C797S trên EXON 20 của gen EGFR (chiếm khoảng 40%) là một trong những cơ chế chính dẫn đến kháng osimertinib.
Osimertinib tạo thành một liên kết cộng hóa trị với cysteine tại vị trí 797 nằm ở vị trí liên kết của ATP, và các đột biến có mặt tại vị trí này ngăn chặn sự liên kết của thuốc, do đó dẫn đến kháng thuốc. Các thử nghiệm tiền lâm sàng đã chứng minh rằng hiệu quả của TKIs thế hệ thứ nhất và thứ hai không bị ảnh hưởng bởi cysteine ở vị trí 797, do đó khuyến cáo rằng TKIs thế hệ thứ nhất và thứ hai có thể được sử dụng. Hệ thống 2 để điều trị bệnh nhân bị đột biến kháng C797S EGFR thứ cấp cho liệu pháp osimertinib.
Tuy nhiên, do đột biến T790M từ trước ở những bệnh nhân được điều trị bằng TKIs thế hệ thứ nhất và thứ hai, chiến lược điều trị kết hợp của osimertinib và TKIs thế hệ thứ nhất và thứ hai đã đề xuất để vượt qua tình trạng kháng thuốc. Trong bối cảnh này, hồ sơ của các đột biến T790M và C797S có thể ảnh hưởng đến cách các tế bào khối u phản ứng với liệu pháp. Khi hai đột biến này ở các alen khác nhau (dạng chuyển đổi), liệu pháp kết hợp TKIs thế hệ thứ 1 và thứ 3 có thể khôi phục sự ức chế EGFR.
Ngược lại, khi hai đột biến này tồn tại trên cùng một alen (dạng cis), chúng sẽ có khả năng chống lại tất cả các thế hệ TKIs-EGFR, vì vậy cần có các chiến lược điều trị thay thế.
Ngoài đột biến C797S, các cơ chế kháng osimertinib khác cũng được quan sát thấy. Trong một thử nghiệm trên 41 bệnh nhân dương tính với T790M tại thời điểm tiến triển đến osimertinib đã trải qua cắt bỏ khối u, mất T790M đã được quan sát thấy ở 68% bệnh nhân bao gồm 21% với sự biến đổi tế bào nhỏ. . Các cơ chế khác là khuếch đại gen MET, đột biến KRAS, BRAF, PIK3CA, BRAF, FGFR3 gen fusion.
Đột biến C797S được quan sát thấy ở 22% bệnh nhân, trong đó 69% vẫn có đột biến T790M và tất cả đều ở dạng cis. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng các khối u có đột biến T790M cùng tồn tại với các cơ chế kháng thuốc khác gây ra sức đề kháng sớm hơn và kiểu hình gây chết người nhiều hơn. Những phát hiện tương tự đã được quan sát thấy ở 41 bệnh nhân kháng osimertinib được điều trị tại Bệnh viện Đa khoa Massachusetts.
Ngoài đột biến C797S tồn tại ở dạng cis với đột biến T790M, đột biến khuếch đại MET, một trường hợp hợp nhất gen CCDC6-RET đã được xác định. Các chất ức chế RET chọn lọc BLU-667 cho thấy sự ức chế RET mạnh gấp 15 lần so với bất kỳ kinase nào và ức chế RET mạnh gấp 10 lần so với các chất ức chế RET khác, khi kết hợp với osimertinib trong Bệnh nhân đã phát triển một phản ứng tổng hợp gen CCDC6-RET sau khi tiến triển thành osimertinib.
Đột biến EXON 18 EGFR G742S cũng đã được xác định ở những bệnh nhân có sự tiến triển của khối u trong quá trình điều trị osimertinib. Đột biến này xảy ra ít thường xuyên hơn so với EGFR C797S và là một đột biến loại trừ cho EGFR C797S. Dữ liệu chỉ ra rằng đột biến G742S có thể có mặt hoặc tồn tại trong các bản sao kháng osimertinib phát triển độc lập với đột biến T790M thứ cấp.
Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy sự thiếu hiệu quả của osimertinib trong các mô hình chuột xenograft (chuột cấy ghép mô hình khối u ở người). G742S nằm trong vùng lặp lại giàu glycine tại điểm cuối N của miền kinase, rất quan trọng đối với chất nền và liên kết phối tử. Đột biến EGFR G742S làm thay đổi các hoạt động của vùng lặp lại giàu glycine, do đó ngăn chặn sự liên kết có thể đảo ngược của osimertinib trong khu vực liên kết của ATP.
Ngược lại, afatinib đã được chứng minh là liên kết rõ ràng với khu vực liên kết ATP bất chấp đột biến G742S, do đó nó có thể là một chiến lược để vượt qua sự kháng cự osimertinib trước sự hiện diện của đột biến G742S.
Dữ liệu tiền lâm sàng với osimertinib đã chứng minh kích hoạt con đường ERK-RAS thông qua các cơ chế khác nhau bao gồm khuếch đại MAPK1, giảm điều hòa các yếu tố điều tiết tiêu cực ERK, đột biến / khuếch đại NRAS, đột biến KRAS, khuyến cáo rằng việc sử dụng osimertinib kết hợp với các chất ức chế MEK có khả năng ngăn ngừa kháng thuốc trong một số trường hợp.
Sau kết quả của nghiên cứu FLAURA và khuyến nghị của osimertinib là liệu pháp đầu tiên, các chiến lược điều trị bệnh tiến triển bằng osimertinib vẫn là một câu hỏi mở. Để xác định các cơ chế kháng thuốc phân tử quan sát thấy ở bệnh nhân trên liệu pháp đầu tiên với osimertinib và để xác định xem các cơ chế thay thế có mặt so với các cơ chế quan sát thấy ở bệnh nhân được điều trị hay không. osimertinib sau khi điều trị bằng TKIs thế hệ thứ nhất hoặc thứ 2, thử nghiệm FLAURA đã thu thập các mẫu huyết tương từ những bệnh nhân tiến triển thành osimertinib và được phân tích bởi NGS.
Kết quả cho thấy không có đột biến nào thu được T790M được phát hiện. Các cơ chế kháng phổ biến nhất là đột biến C797S (7%), khuếch đại gen MET (15%). Các cơ chế kháng cự khác bao gồm khuếch đại HER2, PIK3CA, KRAS, BRAF và các đột biến thứ cấp EGFR hiếm gặp. Dựa trên những phát hiện này, các thử nghiệm giai đoạn I / II khác đang đánh giá sự an toàn của các liệu pháp kết hợp, bao gồm osimertinib và các mục tiêu trực tiếp chống lại con đường tín hiệu thay thế được kích hoạt.
Nghiên cứu TATTON giai đoạn 1b (NCT02143466) đã thử nghiệm các kết hợp khác nhau của osimertinib theo cơ chế kháng cự thu được. Nghiên cứu đánh giá osimertinib và chất ức chế MET savolitinib ở bệnh nhân dương tính với MET, osimertinib và chất ức chế MET selumetinib ở bệnh nhân dương tính với KRAS, osimertinib và chất ức chế PD-L1 durvalumab ở những bệnh nhân đó Không có thay đổi ở cấp độ phân tử.
Sự kết hợp của osimertinib và savolitinib được đánh giá trong hai nhóm bệnh nhân đồng thuận bao gồm bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR nhưng không có đột biến T790M với cơ chế kháng khuếch đại MET thu được sau điều trị EFGFR. bệnh nhân ung thư phổi đột biến thế hệ thứ nhất hoặc thứ hai và EGFR có sức đề kháng với khuếch đại MET sau khi điều trị bằng osimertinib hoặc EGFR TKI thế hệ thứ 3 khác. Trong số 46 bệnh nhân được tiêm TKIs thế hệ thứ nhất hoặc thứ hai trước đó, osimertinib kết hợp với savolitinib đạt ORR 52%, trong khi 48 bệnh nhân dương tính với MET có tiến triển bệnh sau khi điều trị. với osimertinib, ORR là 28% và thời gian đáp ứng trung bình là 9,7 tháng.
Ba lịch trình khác của osimertinib và selumetinib đã được đánh giá ở bệnh nhân dương tính với KRAS: hai lịch trình bao gồm liều osimertinib liên tục kết hợp với selumetinib ở mức 25 mg hai lần mỗi ngày hoặc 50 mg hai lần mỗi ngày. Phác đồ thứ ba đánh giá sự kết hợp của osimertinib với selumetinib với liều 75 mg hai lần mỗi ngày vào ngày đầu tiên và thứ tư của mỗi tuần. ORR là 17% đối với những bệnh nhân trước đây đã được điều trị bằng osimertinib.
Trong giai đoạn mở rộng liều, một chế độ điều hòa không liên tục leo thang đã được sử dụng. Dự kiến sẽ có 23% ORR. Sự kết hợp của osimertinib và durvalumab đã bị dừng lại sớm hơn dự kiến do tỷ lệ mắc bệnh phổi kẽ cao được quan sát thấy ở 38% bệnh nhân đăng ký.
Tóm lại, EGFR TKIs đã cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót cho bệnh nhân NSCLC mang đột biến EGFR. Tuy nhiên, sự xuất hiện của đột biến kháng thuốc sau một thời gian điều trị đã tạo ra nhiều thách thức trong điều trị, bao gồm các đột biến có khả năng chống lại TKIs thế hệ thứ 3 như C797S. Hiện tại, TKIs thế hệ thứ 4 đang được nghiên cứu để khắc phục đột biến kháng thuốc T790M và C797S trong một mô hình chuột xenografts mang đột biến EGFR, nhưng chúng vẫn chưa được chấp thuận để điều trị lâm sàng. Sự kết hợp của TKIs với các chất ức chế MEK và MET cũng giúp mang lại điều trị hiệu quả trong một số trường hợp.
