Protein thụ thể RON trong ung thư gan mật và ung thư tụy

Tyrosine kinase thụ thể RON (RTK; còn được gọi là MST1R) lần đầu tiên được xác định vào năm 1993 trong thư viện cDNA từ các tế bào biểu mô của con người. RON thuộc họ tiền ung thư c-MET. Gia đình RTK này chỉ có hai thành viên, RON và Met, với tổng số điểm tương đồng chỉ là 34%; tuy nhiên, các vùng tyrosine kinase của các thụ thể khá giống nhau với độ tương đồng 80%.

Năm 1994, một cDNA của chuột đã được nhân bản mã hóa một chất tương đồng của RON, được gọi là thụ thể tyrosine kinase có nguồn gốc từ tế bào gốc. RON nằm trên nhiễm sắc thể 3p21 của con người và gen này cho thấy mức độ bảo tồn cao ở nhiều loài khác nhau, bao gồm xenopus, cá ngựa vằn, gà, mèo, người và chuột. Thụ thể RON ban đầu được tổng hợp dưới dạng tiền chất chuỗi đơn không hoạt tính sinh học (pro-RON), sau đó được phân cắt thành chuỗi β 145 kDa và chuỗi alpha ngoại bào 35 kDa, được liên kết bằng liên kết disulfua liên kết, tạo thành thụ thể trưởng thành .

1. Thụ thể RON và protein kích thích đại thực bào

Năm 1994, phối tử sinh lý của RON được xác định là protein kích thích đại thực bào (MSP) [còn được gọi là protein giống yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF)], thiết lập hệ thống tín hiệu protein kích thích đại thực bào. -RON thực bào. Protein kích thích đại thực bào là một thành viên của họ protein kringle liên kết với plasminogen. Gen protein kích thích đại thực bào của con người cũng nằm trên nhiễm sắc thể 3p21 và được bảo tồn trong quá trình tiến hóa ở các loài khác nhau, tương tự như RON. Nguồn chính của protein kích thích đại thực bào là tế bào gan và protein kích thích đại thực bào lưu thông trong máu dưới dạng pro-protein kích thích đại thực bào, là tiền chất chuỗi đơn không hoạt động về mặt sinh học. Sau quá trình biến đổi phân giải protein tiếp theo, protein kích thích đại thực bào trưởng thành hoạt động bao gồm một tiểu đơn vị alpha liên kết với disulfide và một chuỗi β. Vị trí liên kết có ái lực cao của thụ thể RON nằm trong chuỗi β và hoạt động của RON được điều hòa bởi chuỗi alpha. Sự liên kết của protein kích thích đại thực bào với RON gây ra quá trình đồng phân hóa RON, kích hoạt nhiều con đường truyền tín hiệu xuôi dòng, dẫn đến sự phát triển, sống sót và xâm lấn của tế bào qua trung gian RON

2. Kích hoạt RON bất thường ở các loại khối u khác nhau

Trong hai thập kỷ qua, nhiều nghiên cứu đã tập trung vào vai trò điều trị và khối u của tín hiệu RON. Mặc dù có một số nghiên cứu về những thay đổi có liên quan đến bệnh lý trong biểu hiện protein kích thích đại thực bào, nhưng nhiều nghiên cứu về kích hoạt RON bất thường ở các loại khối u khác nhau đã được báo cáo. đã được công bố, bao gồm sự biểu hiện quá mức của protein RON, tạo ra các biến thể gây ung thư và kích hoạt liên tục các đường truyền tín hiệu xuôi dòng. Ngoài ra, sự tiến triển và ác tính của khối u có liên quan đến nhiễu xuyên âm chức năng giữa các protein truyền tín hiệu và RON. Trong ứng dụng lâm sàng, biểu hiện RON tăng lên có thể được sử dụng để tiên lượng khả năng sống sót của bệnh nhân và tiến triển của bệnh. Ung thư gan mật và tuyến tụy (HBP) có kết quả xấu, tỷ lệ tử vong do ung thư cao do tỷ lệ tái phát, di căn và xâm lấn cao và không nhạy cảm với hóa trị. Phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ vẫn là phương pháp điều trị hiệu quả nhất đối với ung thư HBP. Trong số các loại ung thư này, tỷ lệ sống sót sau 5 năm đối với ung thư gan là khoảng 30%, trong khi đối với ung thư đường mật và ung thư tuyến tụy, tỷ lệ này lần lượt là dưới 30% và dưới 10%. Tỷ lệ tử vong cao của ung thư tuyến tụy là do không được chẩn đoán sớm và điều trị hiệu quả.

Trong ung thư tuyến tụy, hầu hết các trường hợp được chẩn đoán khi bệnh đã ở giai đoạn cuối và chỉ 20% hoặc ít hơn bệnh nhân có khối u có thể chữa khỏi tại chỗ có thể phẫu thuật cắt bỏ. Do đó, việc xác định một chiến lược điều trị tiềm năng mới là cần thiết. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy mối quan hệ chặt chẽ giữa ung thư HBP và rối loạn điều hòa RON. Vì vậy, tổng quan hiện nay chủ yếu tập trung vào vai trò của RON trong cơ chế bệnh sinh ung thư, đặc biệt là ung thư HBP. Hơn nữa, chúng tôi tóm tắt những tiến bộ mới nhất trong việc phát triển các chiến lược nhắm mục tiêu RON như một liệu pháp điều trị ung thư HBP tiềm năng.

3. Vai trò của RON và C-met trong cơ chế bệnh sinh ung thư

RON và c-MET, cả hai đều là thành viên của họ semaphorin của tyrosine kinase thụ thể xuyên màng, có chung các đặc tính cấu trúc và sinh hóa. Các protein tồn tại dưới dạng dị thể bao gồm các chuỗi ngoại bào và xuyên màng được liên kết với nhau bằng liên kết disulfide. Các trình tự ngoại bào RON và c-MET có các miền chức năng rất giống nhau, bao gồm Sema, điều chỉnh quá trình phosphoryl hóa, giảm thiểu thụ thể và liên kết phối tử. RON và c-MET được kích hoạt bởi các phối tử tương ứng của chúng: protein kích thích đại thực bào cho RON và protein giống yếu tố tăng trưởng tế bào gan cho c-MET. c-MET và protein giống yếu tố tăng trưởng tế bào gan được thể hiện trong nhiều loại tế bào và mô. Ngược lại, RON bị hạn chế chặt chẽ đối với các tế bào gốc biểu mô, trong khi tế bào gan là nguồn cung cấp phối tử chính của nó, protein kích thích đại thực bào. Việc kích hoạt RON và c-MET không phụ thuộc vào phối tử hoặc phụ thuộc vào phối tử gây ra sự xâm nhập cơ chất, di chuyển tế bào và tăng sinh tế bào, tất cả đều quan trọng đối với quá trình tạo phôi, chữa lành và tạo phôi. vết thương và hình thành khối u. Ngày càng có nhiều bằng chứng xác định vai trò của RON và c-Met trong cơ chế bệnh sinh của ung thư.Ví dụ, sự biểu hiện quá mức của c-MET và RON đã được quan sát thấy ở nhiều loại khối u nguyên phát và di căn, dẫn đến kích hoạt tín hiệu xuôi dòng bất thường góp phần vào sự tăng trưởng và tiến triển. ung thư. Hơn nữa, các nghiên cứu lâm sàng đã xác nhận rằng sự gia tăng biểu hiện của RON và c-MET là yếu tố tiên lượng để dự đoán sự sống sót và tiến triển bệnh ở một số bệnh nhân ung thư. Hơn nữa, việc kích hoạt RON và c-MET thúc đẩy kiểu hình ác tính của tế bào ung thư. Tăng biểu hiện RON và c-MET thúc đẩy các tế bào khối u trải qua quá trình chuyển đổi từ biểu mô sang trung mô (EMT), được đặc trưng bởi sự mất các đặc tính biểu mô và tăng các đặc điểm trung mô. . Biểu hiện c-MET và RON tăng lên cũng góp phần vào tính kháng hóa học thu được. Với vai trò đã đề cập ở trên là tăng biểu hiện c-MET và RON trong sinh bệnh học ung thư, nhắm mục tiêu RON và c-MET đại diện cho một chiến lược điều trị ung thư đầy hứa hẹn.

4. Cơ chế hoạt hóa và đường truyền tín hiệu của ron

Các tế bào biểu mô ở da, tuyến thượng thận, xương, não, thận, ruột, phổi và gan biểu hiện mức độ RON thấp. Hoạt động của RON đóng vai trò quan trọng trong sự vận động của tế bào biểu mô, tăng cường độ bám dính, khả năng vận động của tinh trùng trong mào tinh và sự phát triển của phôi cũng như điều hòa quá trình sinh tinh. các phản ứng viêm. Trong điều kiện sinh lý, nguyên nhân chính kích hoạt RON là do kích thích phối tử của nó, protein kích thích đại thực bào.