Tyrosine kinase thụ thể RON (RTK; còn được gọi là MST1R) lần đầu tiên được xác định vào năm 1993 trong thư viện cDNA từ các tế bào biểu mô của con người. RON thuộc họ tiền ung thư c-MET. Gia đình RTK này chỉ có hai thành viên là RON và Met với tổng thể chỉ tương đồng 34%. Tuy nhiên, các vùng tyrosine kinase của các thụ thể khá giống nhau với độ tương đồng 80%. Năm 1994, một cDNA của chuột đã được nhân bản mã hóa một chất tương đồng của RON, được gọi là thụ thể tyrosine kinase có nguồn gốc từ tế bào gốc.
1.RON các cơ chế kích hoạt và truyền tín hiệu
Các tế bào biểu mô ở da, tuyến thượng thận, xương, não, thận, ruột, phổi và gan biểu hiện mức độ RON thấp. Hoạt động của RON đóng vai trò quan trọng trong sự vận động của tế bào biểu mô, tăng cường độ kết dính, khả năng vận động của tinh trùng trong mào tinh và sự phát triển của phôi, cũng như điều hòa quá trình sinh tinh. các phản ứng viêm. Trong điều kiện sinh lý, nguyên nhân chính kích hoạt RON là do kích thích phối tử của nó, protein kích thích đại thực bào.
2. Các quá trình sinh hóa khác nhau kích hoạt RON trong khối u
Ba sự kiện sinh hóa khác kích hoạt RON trong khối u: biểu hiện quá mức RON, tạo ra các biến thể RON gây ung thư và chuyển hóa RON. Thụ thể RON bao gồm ba vùng thiết yếu: vùng ngoại bào nhận phối tử của nó, vùng xuyên màng giữ thụ thể với màng và vùng nội bào thực hiện hoạt động kinase. Bước đầu tiên để kích hoạt RON là làm giảm thiểu bề mặt tế bào, nguyên nhân là do sự liên kết của protein kích thích đại thực bào với vùng ngoại bào chứa vị trí liên kết phối tử cụ thể, có khả năng dẫn đến thay đổi cấu trúc trong thụ thể RON.
Sự kích hoạt này dẫn đến quá trình tự phosphoryl hóa hai gốc tyrosine (Tyr1238 và Tyr1239) nằm trong vòng chữ A (Phe1227-Pro1250) của miền kinase. Quá trình phosphoryl hóa các gốc điều tiết này dẫn đến việc kích hoạt chức năng tyrosine kinase, gây ra sự phosphoryl hóa hơn nữa các gốc Tyr1353 và Tyr1360 nằm ở vị trí gắn kết đầu C. Điều này sau đó thu được các phân tử. protein liên kết với thụ thể tế bào chất 2 (GRB2) và Son of Sevenless trong các phân tử tế bào chất. Ngoài ra, ubiquitin ligase, u lympho dòng B (CBL), liên kết với vị trí gắn kết để hoạt động như một bộ điều biến âm tính.
3. Cơ chế kích hoạt RON và các đường truyền tín hiệu xuôi dòng
Về mặt kinh điển, protein kích thích đại thực bào (macrophage-stimulating protein) kích hoạt RON. Trong bệnh ung thư, kích hoạt RON được gây ra bởi sự biểu hiện quá mức, nối hoặc cắt ngắn và chuyển hóa. Thụ thể RON bao gồm ba vùng bao gồm miền ngoại bào, miền xuyên màng và miền nội bào. Protein kích thích đại thực bào liên kết với miền ngoại bào dẫn đến quá trình tự phosphoryl hóa một số gốc tyrosine trong vòng kích hoạt kinase hoặc ở đuôi C, dẫn đến kích hoạt nhiều hoạt động sinh học, bao gồm tăng sinh/sống sót, hoạt động xâm lấn tế bào và kháng hóa chất . Protein kích thích đại thực bào; SOS: Con trai của Sevenless; GRB2: Protein liên kết với thụ thể yếu tố tăng trưởng 2; CBL: Casitas u lympho dòng B; 14-3-3: Protein hoạt hóa Tyrosine 3-monooxygenase/tryptophan 5-monooxygenase; PI-3K-AKT:Phosphatidylinositol-4,5-Bisphotphat 3 kinase-protein kinase B; HIF: Yếu tố gây thiếu oxy; RAS-MAPK: RAS-protein kinase hoạt hóa bằng mitogen; ERK: Kinase điều hòa ngoại bào; RSK: Protein ribosome S6 kinase; mTOR: Mục tiêu cơ học của rapamycin.
4. Sự tương tác của RON với các protein trong khớp thần kinh thể hiện bước đầu tiên trong quá trình kết nối các tầng tín hiệu xuôi dòng và kích hoạt RON
Sự tương tác của RON với các protein khớp thần kinh, chẳng hạn như β-giamin-1 và GRB2, thể hiện bước đầu tiên trong việc bắc cầu cho các tầng tín hiệu xuôi dòng và kích hoạt RON. Thông qua vị trí liên kết với đầu C của nó, RON tương tác với nhiều phân tử tác nhân tế bào chất, chẳng hạn như phospholipase C gamma, phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-kinase (PI-3 kinase), Src (SRC proto-oncogene, non-tyrosine kinase) thụ thể), tyrosine 3-monooxygenase/tryptophan 5-monooxygenase protein hoạt hóa (14-3-3), CBL protooncogene (c-Cbl), họ protein sốc nhiệt A (Hsp70) thành viên 8 (HSC70), Integral-β4, plectin, và protein phosphatase 1. Các con đường cổ điển PI-3 kinase-protein kinase B (PI-3K-AKT) và RAS-mitogen-activated protein kinase (RAS-MAPK) được xác định. được kích hoạt bởi sự tương tác của vị trí liên kết của RON với các protein tín hiệu xuôi dòng. Các con đường PI-3K-AKT và RAS-MAPK làm trung gian cho nhiều hoạt động sinh học, bao gồm tăng sinh và sống sót, EMT, hoạt động xâm lấn tế bào và phản ứng hóa học. Các con đường truyền tín hiệu RON cũng đóng một vai trò trong việc điều chỉnh hoạt động của khối u. Trong số đó, việc kích hoạt phối hợp các con đường PI-3K-AKT và RAS-MAPK đóng một vai trò quan trọng trong EMT thông qua việc tăng khả năng vận động của tế bào. Các nghiên cứu sử dụng mô hình tế bào MDCK cho thấy rằng EMT qua trung gian RON có liên quan đến việc giảm biểu hiện E-Cadherin và biểu hiện vimentin không được kiểm soát, qua trung gian tín hiệu RAS-MAPK. Protein chính liên kết tín hiệu EMT với RON là protein ribosome S6 kinase-2, là chất trung gian trong con đường MAPK. Tín hiệu PI-3K-AKT qua trung gian RON cũng liên quan đến sự phát triển xâm lấn, bao gồm tăng xâm lấn chất nền tế bào biểu mô, di chuyển và bám dính in vitro, di căn xa và xâm lấn tế bào khối u in vivo
5. Dấu hiệu và biểu hiện protein thụ thể RON ở bệnh nhân ung thư
Nói chung, các tế bào biểu mô bình thường, bao gồm các tế bào từ ruột kết, phổi và vú, biểu hiện mức độ RON thấp. Tuy nhiên, các tế bào có nguồn gốc trung mô không biểu hiện RON. Kích hoạt RON trong các khối u thường là kết quả của sự biểu hiện quá mức của thụ thể, trái ngược với sự liên kết protein kích thích đại thực bào cổ điển. Kích hoạt và biểu hiện RON không được kiểm soát được phát hiện trong nhiều loại ung thư và có ý nghĩa tiên lượng đối với sự sống còn của bệnh nhân. Kết quả từ phần lớn các nghiên cứu đã công bố cho thấy rằng sự rối loạn điều hòa biểu hiện RON được đặc trưng chủ yếu bởi sự gia tăng biểu hiện của RON kiểu hoang dã và sản xuất các dạng đồng phân hoạt động, cuối cùng dẫn đến việc kích hoạt liên tục các tầng tín hiệu xuôi dòng. Đã có báo cáo về sự khuếch đại RON và đột biến điểm. Tuy nhiên, loại biến thể di truyền này hiếm khi được quan sát. Mối quan hệ giữa quá trình sinh ung thư và biểu hiện và tín hiệu RON bị điều hòa đã được chứng minh thông qua các nghiên cứu chức năng sử dụng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch (IHC) trên các mẫu vật. khối u và các dòng tế bào ung thư.
6. Biểu hiện quá mức của RON trong mô ung thư
Báo cáo đầu tiên về biểu hiện quá mức RON kiểu hoang dã trong mô ung thư là trong các mẫu ung thư vú nguyên phát. Sau đó, nhuộm IHC phát hiện thêm RON loại hoang dã ở tuyến giáp, bàng quang, tuyến thượng thận, đầu và cổ, tử cung, da, phổi, thận, tuyến tụy, đại trực tràng và các khối u khác. Những phát hiện này phù hợp với kết quả tìm thấy trong các bệnh ung thư khác, chẳng hạn như u thần kinh đệm ở người, u ác tính và ung thư biểu mô tế bào Merkel, cho thấy biểu hiện RON là không bình thường. Nó cũng liên quan đến cả u nguyên bào thần kinh và ung thư da. Trong các mô vú, biểu hiện của RON tương đối thấp trong các tế bào biểu mô vú bình thường và thậm chí trong các tế bào từ các tổn thương lành tính (u nhú và u tuyến), trong khi nó được biểu hiện cao. trong 47% (35/75 trường hợp) mẫu vật khối u bị thay đổi mô học.
7. Biểu hiện rối loạn chức năng RON trong ung thư biểu mô tuyến vú ở người tiến triển thành kiểu hình xâm lấn di căn
Sự điều hòa lại RON có liên quan chặt chẽ với tình trạng phosphoryl hóa và hoạt động xâm lấn của nó, cho thấy rằng biểu hiện rối loạn của các chức năng RON trong mô hình di căn ung thư biểu mô tuyến vú ở người tiên tiến về kiểu hình. Hơn nữa, trong ung thư vú biểu hiện RON không kiểm soát được xác định là một yếu tố dự báo độc lập về tái phát xa. Ngược lại, trong một số khối u, chẳng hạn như ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), tần suất biểu hiện RON kiểu hoang dại tương đối thấp. Tuy nhiên, tầm quan trọng của nó vẫn chưa được biết, mặc dù phát hiện này chỉ ra rằng RON loại hoang dã không được biểu hiện phổ biến ở các loại khối u khác nhau. Hơn nữa, sự biểu hiện quá mức của RON có liên quan đến việc sản xuất các đồng dạng RON gây ung thư, ví dụ: RON 160, bao gồm cả việc xóa exon 5 và 6, mã hóa 109 axit amin trong chuỗi ngoại bào. RON β. Các biến thể RON được phát hiện trong các mẫu ung thư nguyên phát và các dòng tế bào tương đối thường xuyên và được phát hiện trong 40% đến 60% trường hợp. Cơ chế gây ung thư và sự phù hợp về mặt lâm sàng có thể bị ảnh hưởng bởi tần suất và mức độ của đồng dạng RON.
Mọi thông tin chi tiết xin liên hệ : https://ungthuphoi.com.vn/
