Làm thế nào là một tế bào bình thường biến đổi thành một tế bào ung thư? Các protein liên quan đến việc điều chỉnh các sự kiện phân chia tế bào không còn thúc đẩy sự tiến triển từ một giai đoạn của chu kỳ tế bào một cách thích hợp. Thay vì phát triển đầy đủ để thực hiện các chức năng, các tế bào ung thư sinh sản với tốc độ vượt xa ranh giới được quy định chặt chẽ thông thường của chu kỳ tế bào.
1. Chu kỳ tế bào và sự hình thành tế bào ung thư
Có thể phân biệt ung thư với nhiều bệnh khác ở người vì nguyên nhân gốc rễ của nó không phải do thiếu hoặc suy giảm chức năng tế bào. Ví dụ, những người mắc bệnh “tiểu đường” có thể thiếu sản xuất insulin hoặc khả năng đáp ứng với insulin. Với bệnh tim mạch vành, việc cung cấp máu cho tim kém có thể khiến cơ quan này cuối cùng bị suy.
Trong trường hợp mắc hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS), hệ thống miễn dịch sẽ mất đi các tế bào cần thiết để chống lại nhiễm trùng. Và với nhiều bệnh truyền nhiễm, các vi sinh vật ngoại lai tàn phá vật chủ mà chúng đã xâm nhập, làm mất chức năng tế bào, mô hoặc toàn bộ hệ cơ quan.
Tuy nhiên, ung thư xảy ra do sự thay đổi của một quá trình sinh học bình thường trong cơ thể đó là sự phân chia tế bào. Các tế bào tiến triển qua chu kỳ tế bào không được kiểm soát cuối cùng có thể hình thành khối u ác tính, nơi các khối tế bào phát triển và phân chia không kiểm soát được, sau đó phát triển khả năng lây lan và di chuyển khắp cơ thể.
May mắn thay, việc ngăn ngừa ung thư thường diễn ra thông qua sự điều chỉnh chặt chẽ chu kỳ tế bào bởi các nhóm protein tương tác với nhau theo một trình tự quy trình rất cụ thể. Chính các quá trình này quyết định liệu chu kỳ tế bào sẽ tiếp tục hay vẫn bị đình trệ giữa các pha. Cho rằng ung thư về cơ bản là một rối loạn ở cấp độ tế bào, những tiến bộ trong công nghệ nuôi cấy tế bào trong ống nghiệm hoặc bên ngoài cơ thể nói chung đã cho phép các nhà nghiên cứu xác định những sự kiện nào dẫn đến sự hình thành khối u và xác định các protein liên quan đến quá trình này. Thường được gọi là nuôi cấy tế bào hoặc nuôi cấy mô, các nhà nghiên cứu hiện nay thường nuôi cấy các tế bào được ngâm trong chất lỏng giàu chất dinh dưỡng còn được gọi là môi trường.
Các tế bào bình thường, không phải tế bào ung thư, sẽ phát triển thành một lớp duy nhất, không đông đúc gắn trên các tấm nhựa. Những tế bào này thường trải qua một số chu kỳ phân chia hạn chế, tùy thuộc vào không gian và chất dinh dưỡng sẵn có, cùng với những hạn chế khác. Vậy điều gì có thể xảy ra với hệ thống tăng trưởng tế bào có trật tự này? Và những gì có thể học được khi mọi thứ trở nên tồi tệ? Câu trả lời cho những câu hỏi này tạo cơ sở cho những khám phá cơ bản của các nhà nghiên cứu về sinh học tế bào khối u. Các tế bào bất thường hoặc tế bào ung thư, được nuôi cấy trong ống nghiệm, đã bị biến đổi so với kiểu hình bình thường của chúng do những thay đổi di truyền ảnh hưởng đến các protein liên quan đến kiểm soát chu kỳ tế bào.
Những thử nghiệm chuyển đổi này đã dẫn đến việc xác định các gen và protein quan trọng để thúc đẩy chu kỳ tế bào. Những gen này đã được đặt tên là oncogenes. Gần đây hơn, các nhà khoa học đã sử dụng những tiến bộ trong thao tác di truyền kết hợp với thử nghiệm chuyển đổi để xác định các gen và protein quan trọng để hạn chế tiến trình của chu kỳ tế bào. Những gen này được gọi là chất ức chế khối u.
Các nhà khoa học đã làm việc để xác định các chất gây ung thư và chất ức chế khối u, đồng thời nghiên cứu tác động của chúng đối với sự phát triển của chu kỳ tế bào. Điều thậm chí còn quan trọng hơn là hiểu được quá trình cụ thể mà theo đó nhiều chất gây ung thư và chất ức chế khối u phải phối hợp với nhau để thúc đẩy sự phát triển của tế bào ung thư.
2. Tế bào ung thư phát triển như thế nào?
Ngay từ năm 1911, Peyton Rous đã chứng minh thông qua các nghiên cứu về sự phát triển khối u ở gà rằng khả năng gây ra khối u có thể được chuyển từ động vật này sang động vật khác trong chiết xuất không có tế bào. tế bào. Những chất chiết xuất này cuối cùng đã được chứng minh là có chứa vi-rút, có khả năng thúc đẩy quá trình phân chia tế bào gia tăng bất thường trong vật chủ của chúng, giúp tăng cường khả năng sao chép của chính vi-rút.
Do đó, các quá trình tương tự được kích thích bởi sự nhân lên của virus có thể dẫn đến sự hình thành khối u. Lĩnh vực virus học khối u này là công cụ để phát triển “xét nghiệm biến đổi tế bào” mà ngày nay vẫn được sử dụng để đánh giá sự phát triển của khối u.
Tế bào ung thư phát triển như thế nào? Trong thử nghiệm, các tế bào này không còn cần tiếp xúc với bề mặt của đĩa nuôi cấy. Thay vào đó, các tế bào biến đổi có khả năng tái tạo trong môi trường thạch hoặc huyền phù. Khả năng này phản ánh khả năng di động được tăng cường của tế bào ung thư, khả năng phá vỡ các chất xung quanh để tạo thêm không gian cho sự phát triển và phân chia, đồng thời giảm sự ức chế tiếp xúc thường ngăn cản các tế bào này lan rộng. các tế bào trở nên quá tải.
Thứ hai, các tế bào được chuyển nhiễm sẽ phát triển thành nhiều hơn một lớp, tạo ra các lớp tế bào phong phú bất thường. Trong khi các tế bào chưa được biến đổi phát triển song song với nhau trong một lớp duy nhất, các tế bào đã biến đổi xếp chồng lên nhau theo kiểu hỗn loạn. Tính năng này gợi nhớ đến các tế bào ung thư giảm tiếp xúc với chất ức chế tăng trưởng.
Đặc điểm thứ ba của các tế bào biến đổi là yêu cầu của chúng đối với ít chất dinh dưỡng hơn trong môi trường. Điều này phản ánh khả năng phát triển và phân chia của các tế bào khối u ngay cả khi không có các yếu tố tăng trưởng. Cuối cùng, các tế bào biến đổi đã vượt qua giới hạn của các vòng sao chép được thấy trong các tế bào bình thường và về cơ bản trở nên bất tử.
Các nhà nghiên cứu đã sử dụng những kết quả này từ các nghiên cứu virus học ban đầu với các xét nghiệm tế bào học. Trong các thí nghiệm này, họ đã lây nhiễm các tế bào nuôi cấy với nhiều loại virus khác nhau và sau đó tìm kiếm “đột biến” đã xảy ra.
Do bộ gen của virus tương đối nhỏ nên các nhà nghiên cứu có thể dễ dàng xác định các thành phần di truyền chịu trách nhiệm cho sự biến đổi. Trên thực tế, những tế bào ung thư đầu tiên mà họ xác định được có nguồn gốc từ virus và được gọi là ung thư do virus. Đáng chú ý, các nhà nghiên cứu cũng sớm nhận ra nguồn gốc của các loại ung thư do virus này đến từ các tế bào đã được virus truyền từ tế bào này sang tế bào khác.
3. Tế bào ung thư phát triển ngoài tầm kiểm soát
Điều gì gây ra bệnh ung thư? Đây là những protein liên quan đến quy định chu kỳ tế bào hoạt động bằng cách kích thích sự phát triển và phân chia tế bào. Tương tự như vậy, các tế bào sinh ung thư mã hóa các protein thúc đẩy chu kỳ tế bào tiến lên, thường khiến các tế bào tiến hành từ một trong các giai đoạn G (khoảng trống) để sao chép sự lây nhiễm. (pha S) hoặc phân li nhiễm sắc thể (nguyên phân).
Ví dụ như các thụ thể bề mặt tế bào liên kết với các yếu tố tăng trưởng, các protein tương tác với DNA để bắt đầu sao chép và các phân tử tín hiệu liên kết các thụ thể với các yếu tố thúc đẩy sao chép thông qua nhiều con đường khác nhau.
Ở trạng thái bình thường, các gen mã hóa các protein bình thường kiểm soát các quá trình quan trọng này được gọi là proto-oncogenes. Tuy nhiên, một khi chúng bị thay đổi để trở thành ung thư, các sản phẩm protein bất thường của chúng thể hiện hoạt động gia tăng góp phần vào sự phát triển của khối u.
Do đó, thay vì dừng lại ở pha G bình thường, một tế bào khối u tiếp tục phát triển qua các giai đoạn tiếp theo của chu kỳ tế bào, dẫn đến sự phân chia tế bào không kiểm soát được. Ngoài ra, ung thư cũng có thể ngăn chặn các tế bào chết theo chương trình của tế bào.
Đôi khi, các đột biến sẽ kích hoạt vĩnh viễn các protein thường hoán đổi giữa trạng thái hoạt động hoặc không hoạt động. Ví dụ, các protein Ras hoạt động như các công tắc phân tử được bật và tắt tùy thuộc vào dạng nucleotide (diphosphate hoặc triphosphate) mà nó liên kết.
Ở trạng thái “bật”, các sản phẩm của các proto-oncogenes này chuyển tiếp các kích thích tăng sinh. Tuy nhiên, các vấn đề nảy sinh khi các đột biến chuyển đổi gen thành gen gây ung thư, khiến Ras hoạt động vĩnh viễn bất kể tín hiệu mà tế bào nhận được.
Loại chỉnh sửa gen thứ hai chuyển đổi gen thành gen gây ung thư là chuyển đoạn nhiễm sắc thể. Điều này xảy ra khi các đoạn nhiễm sắc thể bị hỏng tập hợp lại một cách bừa bãi, dẫn đến sự hình thành protein dung hợp chứa đầu tận cùng N của một protein và đầu C của một protein khác, hoặc dẫn đến biểu hiện protein bị thay đổi. Một ví dụ về gen gây ung thư được tạo ra bởi kiểu chuyển vị nhiễm sắc thể này là BCR/ABL, sản phẩm protein của nó bao gồm đầu tận cùng N của Bcr (vùng của cụm điểm ngắt) và đầu cuối C của Abl. , một tyrosine kinase truyền tín hiệu tăng sinh.
Nhiễm sắc thể hợp nhất được gọi là nhiễm sắc thể Philadelphia, và nó hiện diện rộng rãi ở những bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính, một loại ung thư tế bào máu. Sự hình thành của protein tổng hợp làm cho Abl hoạt động vĩnh viễn, dẫn đến một chu kỳ tế bào không kiểm soát được.
Tuy nhiên, một phương tiện gây ung thư khác hoàn toàn không làm thay đổi trực tiếp các gen gây ung thư. Thay vào đó, proto-oncogene có thể tồn tại thành nhiều bản sao trong tế bào, dẫn đến biểu hiện được khuếch đại. Đây là trường hợp của c-MYC, trong đó có 8 đến 30 bản sao trong mỗi tế bào HL60, một dòng tế bào bạch cầu. Vì MYC là một yếu tố phiên mã, nên biểu hiện tăng lên của nó sẽ dẫn đến biểu hiện tăng lên của các mục tiêu phiên mã, nhiều mục tiêu trong số đó có chức năng thúc đẩy tiến trình chu kỳ tế bào hướng tới trước đó. Vì tất cả những thay đổi di truyền này dẫn đến tăng chức năng nên chỉ cần một nhiễm sắc thể bị ảnh hưởng để tạo ra kiểu hình tế bào đã biến đổi.
4. Thuốc ức chế khối u bị lỗi không hạn chế chu kỳ tế bào
Thuốc ức chế khối u khác nhau như thế nào? Trái ngược với chức năng của tiền sinh ung thư và gen sinh ung thư thúc đẩy chu kỳ tế bào, các gen ức chế khối u mã hóa các protein thường hoạt động để hạn chế sự phát triển và phân chia của tế bào. hoặc thậm chí thúc đẩy quá trình chết theo chương trình của tế bào (apoptosis).
Một trong những yếu tố được nghiên cứu kỹ nhất của lớp này là một loại protein được gọi là protein u nguyên bào võng mạc (pRb) và gen tương ứng của nó RB1, gen ức chế khối u đầu tiên được xác định. Vì hoạt động pRb ngăn chặn sự biểu hiện của các gen cần thiết để chuyển sang giai đoạn S của chu kỳ tế bào, nên sự bất hoạt của nó cho phép phân chia tế bào không kiểm soát được.
Trên thực tế, nguyên tắc này áp dụng cho tất cả các chất ức chế khối u: Những thay đổi di truyền trong gen dẫn đến hình thành khối u ngăn chặn các protein điều hòa ức chế sự tăng sinh của tế bào. Nói cách khác, sự phát triển của tế bào ung thư không thể dừng lại.
Những thay đổi di truyền dẫn đến bất hoạt pRb thường liên quan đến sự dịch chuyển khung hoặc xóa gen RB1 gây ra sự xuất hiện codon dừng sớm và biểu hiện protein bị lỗi. Trong một số trường hợp, biểu hiện của pRb có thể bình thường, nhưng con đường mà nó vận hành bị lỗi do các thành phần khác của con đường không hoạt động. Do đó, theo định nghĩa, những thành phần khác này cũng sẽ được coi là chất ức chế khối u.
Một ví dụ khác về chất ức chế khối u và gen đột biến phổ biến nhất trong các khối u ở người là gen p53. Là một yếu tố phiên mã kích hoạt sự biểu hiện của protein ức chế sự tăng sinh và thúc đẩy quá trình chết theo chương trình để đáp ứng với tổn thương DNA, p53 đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì điểm kiểm tra chu kỳ tế bào. G1 đến S
Những thay đổi di truyền làm bất hoạt p53 ức chế phản ứng phá hủy DNA, ức chế sự phát triển của chu kỳ tế bào. Khi điều này xảy ra, một tế bào tiếp tục phân chia ngay cả khi DNA bị hư hỏng. Vì việc vô hiệu hóa các chất ức chế khối u dẫn đến mất chức năng, nên cả bản gốc và bản sao của gen mã hóa chất ức chế khối u thường phải được thay đổi để phát sinh khối u.
