Liệu pháp nhắm trúng đích là gì?
Một trong những đặc điểm cơ bản nhất của tế bào ung thư là sự hiện diện của đột biến gen chịu trách nhiệm cho sự phát triển của tế bào (được gọi là oncogenes). Liệu pháp nhắm trúng đích là một phương pháp nhắm trúng đích các phân tử cụ thể cần thiết cho chất gây ung thư và sự phát triển của khối u (oncogenes và các protein được sản xuất bởi các oncogenes này); hoạt động trên các thụ thể nằm trên màng tế bào hoặc trong tế bào.
Liệu pháp nhắm trúng đích trong ung thư phổi
Các liệu pháp nhắm trúng đích hoạt động bằng cách tấn công và ngăn chặn các gen hoặc protein cụ thể, là các phân tử cụ thể được tìm thấy trong các tế bào ung thư hoặc liên quan đến sự phát triển của khối u.
Liệu pháp nhắm trúng đích trong ung thư phổi liên quan đến đột biến gen, được xác định bởi một số xét nghiệm sinh học phân tử. Từ đó, các loại thuốc nhắm trúng đích sẽ được sử dụng để tiêu diệt các tế bào ung thư. Điều trị ung thư phổi nhắm trúng đích có ít ảnh hưởng đến các tế bào khỏe mạnh, vì vậy tác dụng phụ rất ít và thường nhẹ.
Liệu pháp nhắm trúng đích trong ung thư phổi có lợi thế giúp cải thiện tỷ lệ sống sót tổng thể và sống sót không tiến triển cũng như cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.
Điều trị nhắm trúng đích trong điều trị ung thư có 2 nhóm.
Kháng thể đơn dòng: là các liệu pháp nhắm trúng đích hoạt động trên các thụ thể trên phần ngoại bào của màng tế bào.
Thuốc phân tử nhỏ: Tác động lên các thụ thể từ bên trong tế bào. Những loại thuốc này dành cho các nhóm bệnh nhân có đột biến gen với các dấu ấn sinh học cụ thể.
Kháng thể đơn dòng:
– Bevacizumab: là một kháng thể đơn dòng liên kết với VEGF (yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu) ngăn chặn sự kích hoạt các thụ thể tyrosine kinase thông qua VEGF cần thiết cho sự hình thành mạch. Bevacizumab được sử dụng kết hợp với hóa trị liệu, (12,3 tháng để sống sót so với 10,3 tháng cho hóa trị liệu một mình), kết hợp với một loại thuốc trúng đích khác (Erlotinib, trong nghiên cứu JO25567), giúp đạt được PFS lên đến 13,7 tháng. Bevacizumab cũng được kết hợp với một chất điều hòa miễn dịch (Atezolizumab, theo nghiên cứu IMPOWER150). Lưu ý: Bevacizumab được chỉ định điều trị đầu tiên ở những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ không có tiền sử tan máu trước đó.
Ramucirumab là một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp liên kết với thụ thể VEGF. Ramucirumab là liệu pháp đầu tiên ở bệnh nhân ung thư phổi NSCLC có đột biến EGFR (theo nghiên cứu REPLAY) đạt PFS 19,4 tháng với sự kết hợp của Ramucirumab + Erlotinib so với 12,4 tháng trong nhóm nhận erlotinib. Từ năm 2020, Ramucirumab /Erlotinib đã được chỉ định điều trị đầu tiên cho bệnh nhân ung thư phổi NSCLC có đột biến EGFR. Ramucirumab, kết hợp với hóa trị liệu (Docetaxel) như một phương pháp điều trị thứ hai (theo nghiên cứu REVEL), dẫn đến tỷ lệ sống sót tổng thể là 10,5 tháng so với 9,1 tháng chỉ riêng ở nhóm Docetaxel.
Cetuximab: Một kháng thể đơn dòng liên kết với EGFR. Cetuximab kết hợp với hóa trị liệu (Cisplatin / vinorebine) cũng dẫn đến tỷ lệ sống sót tổng thể là 11,3 tháng, tuy nhiên, do độc tính giảm bạch cầu cao, nó không được khuyến khích rộng rãi.
a. EGFR. đột biến
Đối với ung thư phổi, đột biến EGFR (thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì) là trúng đích điều trị đầu tiên được phê duyệt và vẫn đang được nghiên cứu cho đến ngày nay. Đây là loại đột biến gen phổ biến nhất ở bệnh nhân ung thư phổi, đặc biệt là ở dân số châu Á, bệnh nhân nữ, người không hút thuốc và tế bào ung thư phổi có nguồn gốc ung thư biểu mô tuyến. Theo nghiên cứu, tại Việt Nam, cứ 100 bệnh nhân ung thư phổi thì có khoảng 40-50 người mang đột biến gen EGFR. Trong số các đột biến EGFR, 85% là đột biến “cổ điển” trong Exon 19 và Exon 21. Khi đột biến EGFR xảy ra, các thụ thể tyrosine kinase này có khả năng kích hoạt con đường nội bào, dẫn đến sự tăng sinh vô tổ chức của các tế bào ung thư.
– Thuốc thế hệ đầu tiên bao gồm erlotinib và gefitinib. Cả hai loại thuốc đều có tác dụng điều trị tương tự nhau, giúp cải thiện chất lượng cuộc sống, tăng tỷ lệ đáp ứng khối u, kéo dài thời gian không tiến triển của bệnh từ 5-6 tháng so với hóa trị. Việc sử dụng erlotinib hoặc gefitinib trong nhóm bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn IV, những người đã được hóa trị trước đó, có đột biến EGFR dương tính, cũng giúp đạt được tỷ lệ sống sót không có bệnh từ 8,3 tháng đến 10 tháng, với độc tính cấp III, IV thấp.
– Thuốc thế hệ thứ 2 bao gồm Afatinib và Dacomitinib. Afatinib, kéo dài thời gian sống không có bệnh đến 11,1 tháng
– Nhóm thuốc thế hệ thứ 3 bao gồm osimertinib. Tương tự như các loại thuốc thế hệ thứ 2, osimertinib cũng có khả năng ức chế hoạt động của đột biến EGFR một cách bền vững, không thể đảo ngược. Đặc biệt, nó cũng có thể ức chế đột biến gen T790M. Đây là một loại đột biến gen làm tăng khả năng thất bại trong điều trị, trong đó thuốc thế hệ thứ 1 và thứ 2 không hoạt động. Nó xảy ra ở khoảng 60% bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ được điều trị bằng các loại thuốc nhắm trúng đích EGFR thế hệ thứ nhất hoặc thứ 2 sau khoảng thời gian 9,7-13 tháng. Việc sử dụng osimertinib bước 1 dẫn đến 19 tháng sống sót không có bệnh (nghiên cứu FLAURA).
b. Các đột biến phổ biến khác
ALK là viết tắt của anaplastic lymphoma kinase, là kinase của u lympho dedifferentiated; cũng có nghĩa là thụ thể ALK tyrosine kinase. ALK được khuếch đại, đột biến và sắp xếp lại trong một số bệnh ung thư, bao gồm u lympho tế bào lớn, u nguyên bào thần kinh và NSCLC. Những thay đổi di truyền phổ biến nhất trong rối loạn chức năng ALK là sắp xếp lại nhiễm sắc thể do sự hợp nhất của nhiều gen. Trong NSCLC, khoảng 3-7% có phản ứng tổng hợp ALK. Về mặt lâm sàng, sự hiện diện của các phản ứng tổng hợp EML4-ALK có liên quan đến khả năng kháng thuốc ức chế tyrosin kinase. Trong phần lớn các trường hợp, sắp xếp lại ALK không trùng lặp với các đột biến oncogenic khác trong NSCLC.
– Crizotinib: là một loại thuốc chống ALK, ROS1, một số loại đột biến MET. Đối với bệnh nhân có đột biến ALK, crizotinib giúp kéo dài thời gian sống sót không có bệnh, tăng tỷ lệ đáp ứng, kiểm soát các triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống, bao gồm cả ở những bệnh nhân di căn não. Trong nhóm bệnh nhân có đột biến ROS1, Crizotinib dẫn đến sự sống sót không có bệnh từ 15,9 tháng đến 19,2 tháng.
– Ceritinib: là thuốc chống ALK, ROS1. Trong nhóm bệnh nhân có đột biến ALK, Ceritinib đã giúp đạt được tỷ lệ sống sót không có bệnh trong 16,6 tháng. Trong nhóm bệnh nhân đã được hóa trị (hơn 2 bước) trước đó, với đột biến ALK, Ceritinib cũng giúp kéo dài thời gian không mắc bệnh thêm 5,4 tháng so với 1,6 tháng với hóa trị. Trong nhóm bệnh nhân có đột biến ROS1, thời gian sống sót không có bệnh lên tới 19,3 tháng, thời gian sống sót trung bình là 24 tháng.
– Lorlatinib: là một loại thuốc chống TKI thế hệ thứ 3 có thể nhắm trúng đích ALK và ROS1, có thể được sử dụng ở những bệnh nhân đã kháng với liệu pháp đột biến ALK trước đó.
– Dabrafenib và Trametinib: ức chế kinase trong con đường RAS / RAF / MEK / ERK, ức chế đột biến BRAF. Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ sống sót không có bệnh từ 9,7 tháng đến 10,9 tháng.
– Larotrectinib: Một loại thuốc chống đột biến kết hợp gen NTRK. Một nghiên cứu trên 55 bệnh nhân cho thấy hơn 90% bệnh nhân còn sống sau 1 năm và 18% bệnh nhân có phản ứng hoàn toàn.
– Các loại thuốc khác: Capmatinib cho đột biến MET, Selpercatinib, Cabozantinib và Vandetanib cho đột biến RET
Hạn chế của liệu pháp nhắm trúng đích?
Các tế bào ung thư trở nên kháng với liệu pháp nhắm trúng đích. Khả năng kháng điều trị này xảy ra theo hai cách: thứ nhất, thuốc trúng đích thay đổi tình trạng đột biến để liệu pháp không còn hiệu quả. Thứ hai, chính các tế bào ung thư tìm ra những cách mới để làm cho khối u tiếp tục phát triển bất kể “trúng đích” được phát hiện trước đó.
Để khắc phục hiện tượng này, cần kết hợp các liệu pháp nhắm trúng đích ảnh hưởng đến sự hình thành ung thư và con đường tăng trưởng khác nhau hoặc kết hợp với hóa trị.
– Chi phí của các loại thuốc nhắm trúng đích hiện tại vẫn còn khá cao. Một số loại thuốc không được bảo hiểm hoặc chỉ được bảo hiểm một phần.
