Hội chứng Lynch là một rối loạn di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường do đột biến dòng mầm trong các gen sửa chữa không khớp DNA (MMR) gây ra. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng những người mang đột biến gen MMR có nguy cơ mắc ung thư đại trực tràng, nội mạc tử cung và một số bệnh ung thư khác cao hơn sau chẩn đoán ban đầu về ung thư đại trực tràng. Các tác giả đã ước tính nguy cơ ung thư sau khi chẩn đoán ung thư nội mạc tử cung cho những phụ nữ có đột biến gen MMR. Một nghiên cứu lớn đã được thực hiện để đánh giá vấn đề này.
1. Tổng quan nghiên cứu của các tác giả
1.1. Phương pháp nghiên cứu
Các tác giả đã thu thập dữ liệu từ một nhóm gồm 127 phụ nữ được chẩn đoán mắc bệnh ung thư nội mạc tử cung và mang đột biến ở một trong bốn gen MMR (30 gen mang gen MLH1, 72 gen MLH1, 72 gen MSH2, 22 gen MSH6 và 3 gen PMS2). Các tác giả đã sử dụng phương pháp Kaplan-Meier để ước tính nguy cơ tích lũy trong 10 và 20 năm đối với mỗi bệnh ung thư. Các tác giả đã ước tính tỷ lệ mắc chuẩn (SIR) theo độ tuổi, quốc gia và theo chu kỳ lịch cụ thể cho từng bệnh ung thư, so với dân số nói chung.
1.2. Kết quả nghiên cứu
Sau khi bị ung thư nội mạc tử cung, những phụ nữ mang đột biến gen MMR có nguy cơ mắc các bệnh ung thư khác trong vòng 20 năm như sau: Ung thư đại trực tràng (48%, khoảng tin cậy 95% [CI] =) 35% đến 62%); ung thư thận, bể thận hoặc niệu quản (11%, 95% CI = 3% đến 20%); ung thư bàng quang tiết niệu (9%, 95% CI = 2% đến 17%); và ung thư vú (11%, KTC 95% = 4% đến 19%). So với dân số chung, những phụ nữ này có nguy cơ mắc ung thư đại trực tràng cao hơn 58,3%; ung thư thận, bể thận hoặc niệu quản (đến 48,6%); ung thư bàng quang (đến 42,9%) và ung thư vú (đến 4,14%).
1.3. Kết luận của nghiên cứu
Phụ nữ mắc hội chứng Lynch được chẩn đoán mắc bệnh ung thư nội mạc tử cung có nguy cơ mắc một số bệnh ung thư, bao gồm cả ung thư vú.
2. Nguy cơ ung thư cụ thể trong MMR. người mang đột biến
Khoảng 5% phụ nữ bị ung thư nội mạc tử cung có tiền sử gia đình mắc bệnh ung thư nội mạc tử cung và 2% có tiền sử gia đình mắc bệnh ung thư đại trực tràng. Khoảng 2% trường hợp ung thư nội mạc tử cung và 6% trường hợp ung thư nội mạc tử cung được chẩn đoán trước 70 tuổi là do hội chứng Lynch. Hội chứng Lynch là một rối loạn di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường gây ra bởi đột biến dòng mầm ở một trong bốn gen sửa chữa không khớp DNA (MMR) – MLH1, MSH2, MSH6 hoặc PMS2 – hoặc việc xóa gen EPCAM dẫn đến bất kỳ kích hoạt MSH2 nào ở gần đó. Người mang đột biến MMR làm tăng đáng kể nguy cơ ung thư đại trực tràng, nội mạc tử cung, dạ dày, buồng trứng, đường tiết niệu, não, ruột non, gan mật và tụy so với dân số chung.
2.1. Nguy cơ mắc các bệnh ung thư tiếp theo sau khi được chẩn đoán mắc bệnh ung thư nội mạc tử cung ở người mang đột biến gen MMR
Nguy cơ mắc các bệnh ung thư tiếp theo sau khi chẩn đoán ung thư nội mạc tử cung ở người mang đột biến gen MMR chưa được thiết lập. Theo hiểu biết của các tác giả, chỉ có một nghiên cứu báo cáo nguy cơ ung thư sau khi chẩn đoán ung thư nội mạc tử cung ở phụ nữ mắc hội chứng Lynch. Nguy cơ tích lũy ước tính là 40% đối với ung thư đại trực tràng và 75% đối với nguy cơ tích lũy của bất kỳ bệnh ác tính nào trong vòng 26 năm đối với ung thư nội mạc tử cung. Tuy nhiên, nghiên cứu này có quy mô nhỏ (39 phụ nữ) và sử dụng tiêu chí Amsterdam, tức là tiền sử gia đình mắc bệnh ung thư thường liên quan đến đột biến di truyền ở gen MMR, để chẩn đoán hội chứng Lynch. không phải tình trạng đột biến MMR của chính đối tượng.
Kiến thức về nguy cơ ung thư tiếp theo đối với những phụ nữ mang đột biến MMR và đã được chẩn đoán mắc bệnh ung thư nội mạc tử cung có thể ảnh hưởng đến việc quản lý lâm sàng những phụ nữ này. , bao gồm cả giám sát ung thư tiếp theo. Trong nghiên cứu này, các tác giả đã ước tính nguy cơ ung thư đại trực tràng và các bệnh ung thư khác sau ung thư nội mạc tử cung đối với những phụ nữ được xác nhận mang mầm bệnh đột biến gen MMR.
2.2. Tăng nguy cơ mắc nhiều loại ung thư, bao gồm cả ung thư vú
Nghiên cứu trước đây về nguy cơ ung thư đối với những người mắc hội chứng Lynch chủ yếu tập trung vào nguy cơ ung thư đầu tiên với việc điều tra tối thiểu về nguy cơ ung thư sau khi chẩn đoán ung thư. ban đầu. Ung thư nội mạc tử cung là một trong những bệnh ung thư được chẩn đoán phổ biến nhất ở phụ nữ mắc hội chứng Lynch.
Làm sáng tỏ nguy cơ ung thư tiếp theo có thể tạo điều kiện phát triển các chiến lược giám sát ung thư thích hợp cho những người sống sót sau ung thư nội mạc tử cung. Trong nghiên cứu này, các tác giả đã ước tính rủi ro đối với những phụ nữ mắc hội chứng Lynch đã được chẩn đoán mắc bệnh ung thư nội mạc tử cung và quan sát thấy nguy cơ mắc nhiều loại ung thư, bao gồm cả ung thư vú.
Nhìn chung, các bệnh ung thư xảy ra sau ung thư nội mạc tử cung trong nghiên cứu này không nằm ngoài nguy cơ ung thư đầu tiên được mô tả trước đây đối với phụ nữ có đột biến gen MMR. Ngoại lệ đáng chú ý là tăng nguy cơ ung thư vú.
Một lời giải thích cho nguy cơ ung thư vú gia tăng mà các tác giả quan sát thấy là việc chụp quang tuyến vú sàng lọc có thể phổ biến hơn ở những phụ nữ có đột biến gen MMR (những người có thể lo lắng hơn về nguy cơ của họ). nguy cơ ung thư) so với dân số nói chung, do đó dẫn đến chẩn đoán ung thư vú chuyển tiếp do phát hiện sớm.
Một nghiên cứu trước đây đã quan sát thấy rằng khoảng một nửa số trường hợp ung thư vú ở phụ nữ mắc hội chứng Lynch không có biểu hiện của protein sửa chữa sai khớp phù hợp với gen đột biến, gợi ý rằng đột biến dòng vi trùng trong gen MMR có thể góp phần vào sự phát triển ung thư vú ở một số phụ nữ. Một nghiên cứu của Phần Lan cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ung thư vú do thiếu MMR (được định nghĩa là không có biểu hiện protein MMR và/hoặc sự mất ổn định của vi thần kinh đệm) cao hơn đáng kể về mặt thống kê ở những người mang gen đột biến so với người không mang gen đột biến (65% so với 0%; P < .001).
Một nghiên cứu tiến cứu cũng cho thấy nguy cơ ung thư vú tăng cao đối với phụ nữ có đột biến gen MMR. Trong nghiên cứu này, nguy cơ ung thư vú trong 20 năm là 11% (95% CI = 4% đến 19%), đây không phải là mức khuyến cáo của Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ đối với sàng lọc ung thư vú bằng MRI. . Ngưỡng rủi ro ung thư vú cần thiết để sàng lọc MRI vú do Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ khuyến nghị là khoảng 20% đến 25% hoặc rủi ro cao hơn trong suốt cuộc đời.
2.3. Nguy cơ ung thư sau này đối với phụ nữ có đột biến gen MMR bị ung thư nội mạc tử cung có thể khác với phụ nữ không bị ung thư.
Vấn đề này có thể có tác động đa gen không đo lường được dẫn đến sự xâm lấn ung thư đầu tiên. So với một nghiên cứu tiến cứu về nguy cơ ung thư đối với người mang đột biến MMR không gây ung thư, ước tính của các tác giả về nguy cơ ung thư sau ung thư nội mạc tử cung không khác biệt đáng kể. Nghĩa là, nghiên cứu của các tác giả không cung cấp bằng chứng cho thấy chẩn đoán ung thư nội mạc tử cung trước đó làm tăng nguy cơ mắc các bệnh ung thư nguyên phát tiếp theo.
Các tác giả cũng so sánh nguy cơ ung thư sau ung thư nội mạc tử cung với nguy cơ ung thư được báo cáo trước đây sau ung thư đại trực tràng đối với người mang đột biến gen MMR. Do có sự trùng lặp lớn về khoảng tin cậy của các ước tính rủi ro ung thư từ hai nghiên cứu, các tác giả đã kết luận rằng không có bằng chứng về sự khác biệt đáng kể về rủi ro bất kể vị trí của ung thư. ban đầu.
Các phân tích của các tác giả không cho phép các tác giả đưa ra khuyến nghị giám sát đối với những người mang đột biến bị ung thư nội mạc tử cung, trái ngược với những người mang đột biến ung thư đại trực tràng hoặc những người không có chẩn đoán ung thư trước đó. Các nghiên cứu sâu hơn với đủ sức mạnh thống kê là cần thiết để phân biệt đầy đủ nguy cơ ung thư đối với người mang đột biến MMR khỏi các bệnh ung thư khác nhau và những người không mắc bệnh ung thư nào.
Đưa ra bằng chứng trước đây về sự không đồng nhất trong nguy cơ ung thư do các gen MMR cụ thể bị đột biến, các tác giả đã cố gắng xác định sự khác biệt về nguy cơ ung thư (nếu có thể). Tuy nhiên, các tác giả đã rút ra hầu hết các kết luận của họ từ các phân tích của tất cả các chất mang đột biến MMR cộng lại bởi vì ngay cả với một mẫu lớn thì cũng không đủ sức mạnh thống kê. để phân biệt đầy đủ nguy cơ ung thư đối với người mang từng đột biến gen cụ thể.
Các tác giả quan sát thấy rằng nguy cơ ung thư đại trực tràng sau ung thư nội mạc tử cung đối với đột biến mang MSH6 thấp hơn so với đột biến MLH1 và MSH2. Phát hiện này phù hợp với các nghiên cứu trước đây đã báo cáo nguy cơ ung thư thấp hơn đối với người mang đột biến MSH6 so với người mang đột biến MLH1 và MSH2 không có chẩn đoán ung thư trước đó.
2.4. Hạn chế của nghiên cứu này
Nghiên cứu này có một số hạn chế đáng chú ý. Như đã nói, ngay cả với một mẫu lớn, không có đủ sức mạnh thống kê để phân biệt đầy đủ giữa các nguy cơ ung thư đối với các đột biến gen MMR cụ thể. Các tác giả không có thông tin về tiền sử điều trị đối với chẩn đoán ban đầu về ung thư nội mạc tử cung, điều này có thể ảnh hưởng đến nguy cơ ung thư sau này.
Có thể kết quả của các tác giả không áp dụng cho những phụ nữ có tiên lượng xấu vì họ ít có khả năng được đưa vào phân tích này (tức là ít có khả năng cung cấp mẫu máu để xét nghiệm di truyền và hoàn thành bảng câu hỏi). Do thiếu dữ liệu so sánh tỷ lệ mắc bệnh, các tác giả không thể ước tính riêng các SIR tại vị trí cụ thể cho ung thư thận, bể thận và niệu quản; thay vào đó, các tác giả đã báo cáo rủi ro đối với tất cả các bệnh ung thư đường tiết niệu cộng lại.
Cuối cùng, do các tác giả có dữ liệu hạn chế về loại polyp đại trực tràng được cắt bỏ, các tác giả đã kiểm duyệt các đối tượng cắt polyp thay vì ước tính nguy cơ ung thư đại trực tràng sau khi cắt bỏ. Tuy nhiên, phân tích độ nhạy của các tác giả bao gồm cả thời gian quan sát sau khi cắt bỏ polyp dẫn đến các ước tính về nguy cơ ung thư đại trực tràng về cơ bản giống nhau.
Các tác giả không biết liệu những phụ nữ trong nghiên cứu này có được thông báo về đột biến gen MMR của họ hay không và nếu có thì điều này có liên quan như thế nào đến chẩn đoán ung thư của họ. Thử nghiệm đột biến được thực hiện trong bối cảnh nghiên cứu và mặc dù lợi nhuận đột biến được cung cấp như một phần của quy trình, một số người tham gia vẫn không biết về tình trạng đột biến của họ. Kiến thức về tình trạng đột biến gen MMR của phụ nữ hoặc bác sĩ lâm sàng của họ có thể đã thay đổi tần suất ung thư đại trực tràng và theo dõi polyp.
3. Kết luận
Phụ nữ mang đột biến MMR với chẩn đoán ung thư nội mạc tử cung trước đó có nguy cơ mắc nhiều loại ung thư, bao gồm cả ung thư vú. Nghiên cứu này cung cấp dữ liệu chính xác nhất về nguy cơ ung thư có thể xảy ra của họ, tạo cơ sở cho các chiến lược giảm thiểu rủi ro và theo dõi lâu dài hiệu quả. Các nghiên cứu lớn hơn nữa được khuyến nghị để tinh chỉnh các ước tính rủi ro riêng biệt cho các đột biến gen MMR cụ thể để cung cấp thông tin tối ưu cho chính sách và thực hành quản lý rủi ro lâm sàng.
