Metformin có thể kích hoạt trực tiếp AMPK, dẫn đến ức chế tín hiệu Akt/mTOR xuôi dòng và ức chế sự tăng sinh tế bào. Trong số những bệnh nhân ung thư tuyến tụy, được điều trị bằng metformin dường như có khả năng cải thiện hiệu quả các triệu chứng.
1. Metformin hoạt động như một chất chống ung thư
Hai cơ chế tiềm năng cho hoạt động chống khối u của metformin đã được đề xuất. Đặc biệt:
Metformin có thể kích hoạt trực tiếp AMPK, dẫn đến ức chế truyền tín hiệu Akt/mTOR xuôi dòng và ức chế sự tăng sinh tế bào. Việc giảm nồng độ insulin lưu thông và IGF do metformin gây ra có thể làm giảm hoạt hóa trục của chất kích hoạt. tín hiệu của thụ thể IGF, dẫn đến giảm khả năng thúc đẩy tăng trưởng và hình thành phân bào. Do đó, tác dụng chống khối u của metformin được chứng minh là thông qua hệ thống trao đổi chất được cải thiện hoặc trực tiếp trên các tế bào khối u.
2. Metformin và ung thư tuyến tụy
Ung thư tuyến tụy là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng hàng thứ tư ở Hoa Kỳ và tiên lượng của nó vẫn còn rất thấp, khuyến khích nghiên cứu tìm ra các tác nhân giúp cải thiện tích cực việc điều trị. nhu cầu cấp bách chưa được đáp ứng. Ung thư biểu mô tuyến tụy (PDAC) là loại mô học phổ biến nhất. Mối liên quan giữa việc sử dụng metformin và giảm tỷ lệ mắc ung thư tuyến tụy ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 lần đầu tiên được công nhận bởi hai nghiên cứu lâm sàng lớn.
Trong một đoàn hệ hồi cứu thực hành rộng rãi, Currie et al. báo cáo giảm nguy cơ ở những người sử dụng metformin liên quan đến sulfonylurea (HR: 0,20; 95% CI: 0,11-0,36) và ở người đang điều trị bằng insulin (HR: 0,22; 95% CI: 0,12-0,38). Tương tự, trong một nghiên cứu bệnh chứng tại bệnh viện, Li và cộng sự đã giảm nguy cơ ở những người sử dụng metformin so với những người không sử dụng (OR: 0,38; 95% CI: 0,21- 0,67). Một số phân tích tổng hợp ủng hộ mạnh mẽ việc giảm nguy cơ ung thư tuyến tụy khi sử dụng metformin ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2. Tuy nhiên, tác dụng này cần phải được xác nhận trong các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai. to lớn.
3. Tiên lượng sống của bệnh nhân ung thư tụy sử dụng metformin
Trong một nghiên cứu hồi cứu, Sadeghi và cộng sự đã báo cáo nguy cơ tử vong thấp hơn 36% (HR: 0,64; KTC 95%: 0,48–0,86), lợi ích sống thêm 4 tháng (HR: 0,64; KTC: 0,48–0,86). 15,2 tháng so với 11,1 tháng) và tăng khoảng 2 lần tỷ lệ sống sót sau 2 năm (30,1% so với 15,4%) ở bệnh nhân dùng metformin so với bệnh nhân nội trú không dùng. Thật thú vị, thời gian sống lâu hơn chỉ được quan sát thấy ở bệnh không di căn, khi được phân tầng theo giai đoạn bệnh. Các bằng chứng khác về khả năng sống sót được cải thiện đã được đề cập trong phân nhóm cắt bỏ hoặc tiến triển tại chỗ nhưng không có di căn. Cụ thể, trong số những bệnh nhân được điều trị bằng PDAC, việc sử dụng metformin dường như cải thiện hệ điều hành sau 18 tháng. Đối với bệnh tiến triển tại chỗ hoặc di căn, bằng chứng mâu thuẫn khác về tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân PDAC tiếp xúc với metformin chỉ được báo cáo trong một nhóm thuần tập châu Á.
4. Các nghiên cứu nói gì?
Một phân tích tổng hợp lớn đã phân tích dữ liệu từ 12 nhóm thuần tập hồi cứu cho thấy sự cải thiện về hệ điều hành ở người dùng metformin qua các giai đoạn khác nhau (HR: 0,77; KTC 95%: 0,68) -0,87). Gần đây, một phân tích tổng hợp, bao gồm hai RCT, đã phân tích lại sự cải thiện về hệ điều hành và xác nhận lợi ích trên toàn bộ quần thể bệnh nhân đái tháo đường mắc PDAC (HR: 0,86; CI 95 %: 0,76-0,97). Phân tích phân nhóm trong nghiên cứu này cho thấy khả năng sống sót được cải thiện ở những bệnh nhân có khối u đã được cắt bỏ hoặc khối u tiến triển tại chỗ, nhưng không phải ở nhóm di căn. Các kết quả tương tự cũng được quan sát thấy ở một nhóm khác với lợi ích sống sót tổng thể ở các giai đoạn khác nhau, rõ rệt hơn ở giai đoạn kém tiến triển và các phân nhóm bệnh. Người châu Á.
5. Kết quả điều trị ung thư tụy tuyến hai
Khi xem xét liệu pháp bậc hai, một nghiên cứu tiến cứu đơn nhánh đã thất bại trong việc đạt được tỷ lệ sống sót của metformin so với paclitaxel. Kết quả của các thử nghiệm lâm sàng gần đây được mong đợi với sự quan tâm đáng kể. NCT01666730 khám phá sự cải thiện liên quan đến FOLFOX6 trong tỷ lệ sống sót chung của metformin ở những bệnh nhân mắc bệnh di căn. NCT02005419 đã đánh giá DFS sau 1 năm với sự kết hợp của metformin, gemcitabine ở những đối tượng bị cắt bỏ và NCT02048384 đã phân tích độ an toàn của metformin có hoặc không có rapamycin sau khi ổn định bệnh bằng hóa trị liệu bước đầu đối với di căn.
Bằng chứng lâm sàng này liên quan đến dữ liệu tiền lâm sàng, rằng các tế bào ung thư tuyến tụy nhạy cảm với sự ức chế quá trình phosphoryl hóa oxy hóa, giảm tín hiệu insulin-IGF và ức chế con đường mTOR thông qua kích hoạt AMPK. , đây là một số tác dụng chống ung thư chính của metformin. Việc xác định các yếu tố dự báo hoặc yếu tố tiên lượng đáp ứng với metformin nên phù hợp để chọn những bệnh nhân có nhiều khả năng nhận được lợi ích nhất từ metformin. Những tiến bộ gần đây trong đặc tính phân tử có thể phân biệt sinh học khác biệt và đáp ứng với trị liệu ở những bệnh nhân có PDAC tương tự về hình thái có thể được đưa vào thử nghiệm lâm sàng.
Hơn nữa, thách thức thực nghiệm gần đây về tiêu chuẩn chăm sóc trong điều trị ung thư tuyến tụy tiên tiến bằng đa hóa trị liệu cũng đưa ra những quan điểm mới, khi bệnh nhân trải qua thời gian sống sót lâu hơn với nhu cầu kết hợp các hoạt chất khác. Các thử nghiệm trong tương lai sẽ bao gồm giai đoạn bệnh, dấu ấn sinh học và nồng độ metformin trong mô ung thư để đánh giá mạnh mẽ lợi ích của metformin trong điều trị PDAC.
6. U thần kinh nội tiết tụy
Một loại ung thư tuyến tụy khác có tỷ lệ mắc ngày càng tăng là các khối u thần kinh nội tiết tuyến tụy (panNET). Một số nghiên cứu đã đánh giá lợi ích lâm sàng của metformin trong điều trị panNET. Theo Pusceddu và cộng sự, trong một nghiên cứu thuần tập hồi cứu đa trung tâm gồm những bệnh nhân dùng everolimus có hoặc không có chất tương tự somatostatin, gia tăng PFS đã được báo cáo ở bệnh nhân tiểu đường dùng metformin so với bệnh nhân tiểu đường không dùng thuốc hoặc bệnh nhân không mắc bệnh tiểu đường [44,2 so với 20,8 tháng (nhịp tim : 0,49; KTC 95%: 0,34-0,69) hoặc 15,1 tháng (HR: 0,45) ; 95% CI: 0,32-0,62), tương ứng]. Kết quả này tương quan với bằng chứng in vitro rằng metformin làm giảm sự tăng sinh trong các dòng tế bào panNET của con người.
Một nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng sự kết hợp giữa metformin và everolimus ức chế mạnh sự tăng sinh tế bào panNET của con người thông qua ức chế mTOR, so với việc sử dụng riêng lẻ từng tác nhân. Kết quả của thử nghiệm tiến cứu đang diễn ra NCT02294006 dự kiến sẽ đánh giá tốt hơn tác động của phương pháp điều trị thử nghiệm này đối với PFS sau 12 tháng.
7. Kết luận
Với những thay đổi đáng chú ý trong con đường nội bào gây ra bởi quá trình sinh ung thư, các cơ chế tiềm năng cho hoạt tính chống ung thư của metformin đã được ủng hộ. Họ đã tiết lộ các phân tử mục tiêu mới được phát hiện và khả năng điều trị. Liên quan đến các nghiên cứu dịch tễ học, tiền lâm sàng và lâm sàng, dữ liệu ủng hộ quan điểm rằng metformin có lợi cho một số bệnh nhân có khối u đường tiêu hóa, đòi hỏi các thử nghiệm lâm sàng nghiêm ngặt để xác định lợi ích của metformin. ai có thể hưởng lợi từ việc kết hợp metformin.
Tuy nhiên, do kết quả sống sót bị ảnh hưởng bởi vô số yếu tố, chẳng hạn như loại ung thư, sự khác biệt, giai đoạn và điều trị, nên việc định vị lại việc sử dụng metformin trong ung thư đường tiêu hóa, điều trị cần xem xét các đặc điểm của bệnh nhân. Điều này có thể phục vụ như một dấu ấn sinh học dự đoán tác dụng chống khối u của metformin, chẳng hạn như kháng insulin, tiểu đường, cấu tạo cơ thể và các bệnh mãn tính liên quan đến viêm nhiễm cũng như con đường gây ung thư. các bệnh ung thư do khối u cụ thể, có thể ảnh hưởng đến tác dụng chống ung thư trực tiếp và gián tiếp của metformin. Hiện nay, tầm soát ung thư sớm được coi là biện pháp hoàn hảo giúp phát hiện và điều trị kịp thời các bệnh ung thư này. loại ung thư. Giảm chi phí điều trị và đặc biệt là giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân.
