U xơ thần kinh loại 1 (NF1) là bệnh da liễu thần kinh phổ biến nhất và được hiểu rõ, với tỷ lệ mắc khoảng 1/3000 đến 1 trên 4000 cá nhân. NF1 là một bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường do đột biến gen NF1 nằm trên nhiễm sắc thể 17q11.2. Khoảng 50% trường hợp NF1 là có tính chất gia đình, và phần còn lại xảy ra lẻ tẻ.
Gen NF1 mã hóa protein neurofibromin, hoạt động như một protein kích hoạt guanine triphosphatase (GTPase)-GAP và có vai trò quan trọng trong quá trình phát triển và truyền tín hiệu của tế bào, tham gia vào quá trình điều hòa giảm của con đường RAS. -MAPK ức chế khối u. NF1 là một bệnh đa hệ thống ảnh hưởng chủ yếu đến da, hệ thần kinh trung ương, hệ thần kinh ngoại vi, mắt và hệ cơ xương.
1. Chẩn đoán u xơ thần kinh týp 1
Năm 1987, Ủy ban Phát triển Đồng thuận của Viện Y tế Quốc gia (NIH) đã thiết lập tiêu chuẩn chẩn đoán cho NF1, ngày nay vẫn là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán lâm sàng. Trong hầu hết các trường hợp, chẩn đoán NF1 có thể được thực hiện trên cơ sở lâm sàng bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong việc áp dụng các tiêu chuẩn chẩn đoán, nhưng xét nghiệm di truyền có thể cần thiết trong những trường hợp như vậy. khác biệt. Ngoài ra, phát hiện lâm sàng về hội chứng Legius nhẹ hơn (được thảo luận trong một bài viết khác) đã làm tăng nhu cầu thực hiện xét nghiệm di truyền để phân biệt với NF1. Do các đặc điểm lâm sàng của NF1 tiến triển theo thời gian, nên cũng khó xác định chẩn đoán ở trẻ nhỏ có nhiều đốm cà phê-sữa và không có dấu hiệu nào khác của NF1, vì vậy xét nghiệm di truyền cũng rất hữu ích. có thể phù hợp trong những trường hợp này. Tuy nhiên, có thể chẩn đoán lâm sàng xác định dựa trên các tiêu chuẩn chẩn đoán NIH cho tối đa 75% trẻ em đến 6 tuổi và hầu hết trẻ em đến 10 tuổi. Đáng chú ý, một số bệnh nhân có thể có dạng khảm hoặc cục bộ của NF1 chỉ liên quan đến một bộ phận của cơ thể và không khiến họ có nguy cơ mắc nhiều biến chứng y tế có thể gặp ở bệnh nhân NF1. Cơ thể người.
2. Đặc điểm lâm sàng u sợi thần kinh typ 1
NF1 chủ yếu ảnh hưởng đến da, hệ thần kinh trung ương, hệ thần kinh ngoại vi, mắt và hệ cơ xương, nhưng các biến chứng hiếm gặp hơn có thể xảy ra ở các hệ cơ quan khác.
2.1. Làn da
Đốm cà phê-sữa là đặc điểm lâm sàng cốt lõi ở NF1 và được thấy trong hầu hết các trường hợp. Đây là những tổn thương tăng sắc tố lốm đốm, có chấm thường xuất hiện khi trẻ mới sinh và tăng dần về kích thước cũng như số lượng trong vài tháng đầu cho đến nhiều năm sau khi trẻ chào đời. Tàn nhang kèm theo các tổn thương tăng sắc tố có chấm, có chấm nhỏ từ 1 mm đến 3 mm ở vùng nách và bẹn được tìm thấy trong gần 90% trường hợp. Tàn nhang thường xuất hiện nhiều nhất trong những năm trẻ mới biết đi và có thể giúp xác nhận chẩn đoán NF1 ở trẻ sơ sinh có nhiều đốm cà phê-sữa.
2.2. Hệ thần kinh ngoại biên
U xơ thần kinh là khối u vỏ thần kinh lành tính được tìm thấy dọc theo chiều dài của dây thần kinh ngoại vi. Chúng thường xuất hiện trong những năm trước tuổi thiếu niên và thiếu niên và được thấy ở hầu hết các bệnh nhân khi trưởng thành. U xơ thần kinh thường được phân loại thành nhóm da và dưới da. Chúng không có khả năng ác tính nhưng có thể gây biến dạng bề ngoài và ngứa.U xơ thần kinh màng phổi xảy ra ở khoảng 30% bệnh nhân NF1 và là đại diện của u bao sợi thần kinh phức tạp hơn bắt nguồn từ bó hoặc đám rối sợi thần kinh. Chúng được cho là bẩm sinh và có thể được tìm thấy ở bất cứ đâu, bên trong hoặc bên ngoài cơ thể. Khi nhìn thấy bên ngoài, chúng có thể có bề mặt tăng sắc tố không đều có hoặc không có rụng tóc. U xơ thần kinh đám rối bên trong chỉ có thể nhìn thấy trên các nghiên cứu hình ảnh như MRI. Các khối u đám rối thần kinh sợi thần kinh là một nguyên nhân quan trọng gây bệnh tật ở NF1. Khi chúng tiến triển theo thời gian, u xơ đám rối trở nên phức tạp liên quan đến các mô xung quanh. Do đó, chúng thường dẫn đến biến dạng bề mặt đáng kể, chèn ép các cơ quan, xói mòn xương lân cận, tổn thương mạch máu và thiếu sót thần kinh như tê liệt, rối loạn cảm giác và đau.Khác với u sợi thần kinh ở da, u sợi thần kinh đám rối có nguy cơ chuyển thành ác tính, trở thành u bao thần kinh ngoại vi ác tính. Các nghiên cứu dịch tễ học đã xác định nguy cơ biến đổi ác tính trong đời là khoảng 10%. Các khối u vỏ thần kinh ngoại vi ác tính có thể xảy ra lẻ tẻ ở những người không có NF1, nhưng chúng xảy ra ở độ tuổi trẻ hơn và thường gặp hơn ở những bệnh nhân mắc NF1. Các dấu hiệu cảnh báo lâm sàng về bệnh ác tính bao gồm sự phát triển đám rối thần kinh nhanh chóng, đau dữ dội, các khiếm khuyết thần kinh mới và sự thay đổi kết cấu đám rối thành một khối rắn chắc hơn. Các khối u vỏ thần kinh ngoại biên ác tính là một thách thức trong điều trị vì chúng thường không thể cắt bỏ hoàn toàn và kháng hóa trị. Tỷ lệ sống sót sau 5 năm rất thấp, ở mức 20% đến 50%.
2.3. Hệ thống thần kinh trung ương
U thần kinh đệm đường thị giác là một dạng nhi khoa, gặp ở 15% đến 20% trẻ em mắc bệnh NF1. Nhóm dưới 6 tuổi có nguy cơ mắc u thần kinh đệm đường thị giác cao nhất, với độ tuổi trung bình phát hiện khối u là khoảng 3 tuổi. U tế bào hình sao độ I của WHO, u thần kinh đệm đường thị giác thường không đau nhưng trở thành triệu chứng ở một phần ba đến một nửa số bệnh nhân. Chúng có thể xảy ra ở bất kỳ vị trí nào của con đường thị giác, bao gồm dây thần kinh thị giác trước, dây thần kinh thị giác, ống thị giác và tia thị giác. Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng các tổn thương giao thoa nhãn khoa và sau quang học có nhiều khả năng tiến triển nhất, trong khi các tổn thương trước quang học có diễn biến lành tính hơn. Các dấu hiệu có thể bao gồm teo dây thần kinh thị giác, lồi mắt, bất thường đồng tử, giảm thị lực và giảm khả năng nhìn màu. Các tổn thương khác của vùng dưới đồi không phải là hiếm và có thể dẫn đến rối loạn nội tiết như dậy thì sớm. Hóa trị thường dựa trên sự tiến triển của các triệu chứng thị giác nhưng đôi khi có thể được chỉ định khi các tổn thương tiến triển trên hình ảnh thần kinh.Chụp cộng hưởng từ sọ não ở nhóm trẻ em NF1 cũng thường xuyên cho thấy các tổn thương tăng tín hiệu trên T2, hiện được coi là lành tính và không nên nhầm lẫn với các khối u não. Các tổn thương tăng tín hiệu trên MRI xung T2 được nhìn thấy ở khoảng 60% đến 80% bệnh nhi NF1 và được tìm thấy ở các vị trí điển hình của thân não, hạch nền, đồi thị và tiểu não. Chúng không được tăng cường và theo định nghĩa, không gây ra hiệu ứng khối lượng hoặc thiếu hụt thần kinh. Những tổn thương này tiến triển và sau đó thoái triển dần trong thời thơ ấu, với nhiều trường hợp tự khỏi ở tuổi trưởng thành. Có một số nghiên cứu bệnh học về những tổn thương thú vị này, nhưng chúng được giả thuyết là đại diện cho các vị trí phù myelin vì biểu hiện mô học của chúng là những thay đổi mô xốp hoặc không bào. Có rất nhiều tài liệu từ những nỗ lực nghiên cứu để xác định mối liên quan giữa các tổn thương tăng tín hiệu trên MRI xung T2 và sự thiếu hụt nhận thức thần kinh ở trẻ em mắc bệnh NF1. Mặc dù có sự đồng thuận chung rằng một hiệp hội như vậy có thể xảy ra, nhưng bản chất thực sự và cơ chế bệnh sinh vẫn chưa rõ ràng.
Thiếu hụt thần kinh nhận thức và hành vi là những biến chứng thần kinh được hiểu rõ của NF1. Khuyết tật học tập được thấy ở 30% đến 70% trẻ em mắc bệnh. So với các anh chị em không mắc bệnh, trẻ mắc bệnh NF1 có chỉ số IQ thấp, nhưng thiểu năng trí tuệ (IQ dưới 70) lại không phổ biến. Một loạt các lĩnh vực nhận thức sẽ bị ảnh hưởng, bao gồm trí nhớ bằng lời nói, không gian thị giác và các chức năng điều hành như sự chú ý và trí nhớ làm việc. Ngoài ra, khoảng 30% đến 50% trẻ em mắc NF1 đáp ứng các tiêu chuẩn chẩn đoán về chứng rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD), điều này có thể gây thêm tác động đến các hậu quả về học tập và xã hội. Nhiều nghiên cứu gần đây đã cho thấy tỷ lệ mắc các triệu chứng tự kỷ và suy giảm chức năng xã hội ở trẻ em mắc bệnh NF1 ngày càng tăng.
2.4. Mắt
Các nốt lisch (iridotomyomas) gặp ở khoảng 95% bệnh nhân trên 20 tuổi. Thường cần khám mắt bằng đèn khe để nhìn thấy chúng. Chúng là các dấu hiệu của NF1 nhưng không gây ra các triệu chứng thị giác hoặc mắt khác.
2.5. Hệ thống cơ xương
Các triệu chứng cơ xương cụ thể của NF1 là một phần của tiêu chuẩn chẩn đoán và thường dễ dàng phát hiện khi mới sinh. Những phát hiện phổ biến nhất bao gồm chứng loạn sản xương bướm, dị tật thành ngực trước (ngực gà và lõm), cong xương chày/xương mác, giảm mật độ xương và loãng xương. Bộ phận giả xảy ra khi các xương dài và mỏng dễ bị tổn thương ở NF1 bị gãy, thường khó lành và cần phải phẫu thuật cố định. Các khối u vỏ sò và u xơ thần kinh của cột sống có thể gây ra chứng vẹo cột sống loạn dưỡng, xuất hiện ở độ tuổi trẻ, nghiêm trọng hơn và tiến triển nhanh hơn so với chứng vẹo cột sống vô căn. Ngoài ra, bệnh nhân NF1 bị giảm mật độ khoáng của xương và tỷ lệ gãy xương cao hơn so với dân số chung, có thể là do những thay đổi về chức năng nguyên bào xương hoặc chức năng hủy cốt bào ở bệnh nhân NF1.
2.6. Các cơ quan khác
Bệnh mạch máu ít phổ biến hơn nhưng là một biến chứng nguy hiểm tiềm ẩn của NF1. Nghiên cứu đã chứng minh rằng sự biểu hiện bất thường của neurofibromin và rối loạn điều hòa của con đường RAS-MAPK trong các tế bào nội mô mạch máu gây ra những thay đổi tăng sinh và tạo mạch. Các bất thường về mạch máu gặp ở bệnh nhân NF1 bao gồm hẹp động mạch võng mạc, hội chứng moyamoya, phình mạch não và mạch não hẹp hoặc quanh co. Thu hẹp các động mạch võng mạc có thể dẫn đến tăng huyết áp. Các tài liệu gần đây đã chỉ ra rằng, so với dân số nói chung, tỷ lệ đột quỵ cao hơn đáng kể ở cả trẻ em và người lớn mắc bệnh NF1. Người lớn và trẻ em có nguy cơ bị đột quỵ xuất huyết cao hơn, trong khi trẻ em đặc biệt có nguy cơ bị đột quỵ do thiếu máu cục bộ. Cuối cùng, vì NF1 được gây ra bởi quang sai của các con đường sinh học ức chế khối u, nên tỷ lệ mắc bệnh não và các khối u khác ở NF1 tăng lên. Pheochromocytoma, khối u mô đệm đường tiêu hóa, bệnh bạch cầu, khối u não và ung thư vú đều phổ biến hơn ở bệnh nhân NF1 so với dân số nói chung.
3. Tiêu chuẩn chẩn đoán u xơ thần kinh týp 1
Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh u xơ thần kinh loại 1 theo Viện Y tế Quốc gia bao gồm hai trong số bảy đặc điểm lâm sàng sau:
Sáu đốm cà phê sữa trở lên có đường kính >5 mm ở trẻ trước tuổi dậy thì và >15 mm ở trẻ sau tuổi dậy thì Hai hoặc nhiều u xơ thần kinh hoặc một u xơ thần kinh dạng đám rối Tàn nhang ở nách hoặc bẹn vùng đệm đường thị giác Hai hoặc nhiều nốt Lisch Một tổn thương xương rõ rệt (xương dài mỏng đi, loạn sản xương bướm) Người thân thế hệ thứ nhất mắc bệnh u sợi thần kinh loại 1 đáp ứng các tiêu chí trên.
4. Quản lý
NF1. Đã có các hướng dẫn được công bố về các khuyến nghị theo dõi y tế cho trẻ em mắc bệnh NF1 và đang trong quá trình cập nhật, nhưng các khuyến nghị như vậy còn thiếu đối với bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh NF1.
Khi các dấu hiệu và triệu chứng của NF1 tiến triển theo thời gian, cần theo dõi lâu dài và các khuyến nghị quản lý cụ thể liên quan đến tuổi tác. Tư vấn di truyền là một phần không thể thiếu trong chăm sóc bệnh nhân và quan trọng nhất tại thời điểm chẩn đoán và lập kế hoạch sinh con. Trong thời thơ ấu, khám da và theo dõi thị lực, sự phát triển của xương, huyết áp và theo dõi sự phát triển thần kinh hàng năm là rất quan trọng.
Nên khám mắt hàng năm cho đến khi 8 tuổi và cứ sau 2 năm cho đến khi 18 tuổi để đánh giá những thay đổi liên quan đến u thần kinh đệm của con đường thị giác. Mặc dù còn là vấn đề gây tranh cãi, nhưng bằng chứng y tế không ủng hộ việc sử dụng MRI sàng lọc não để đánh giá u thần kinh đệm đường thị giác, nhưng nếu trẻ bị giảm thị lực, bất thường bên trong các triệu chứng đáng lo ngại nên đảm bảo chụp MRI não. Việc giới thiệu đến các chuyên gia phát triển nên được xem xét ở trẻ có dấu hiệu khuyết tật học tập, rối loạn tăng động giảm chú ý hoặc có dấu hiệu tự kỷ.
Quản lý người lớn mắc bệnh NF1 tập trung vào việc theo dõi các khối u lành tính, ác tính, tình trạng xương và bệnh mạch máu, cũng như sự tiến triển của bất kỳ biến chứng nào được phát hiện sớm trong đời. Một ngưỡng thấp là cần thiết khi đánh giá bất kỳ bệnh nhân NF1 nào bị đột quỵ nếu có sự thiếu hụt thần kinh mới.Khi sự hiểu biết của chúng ta về các chức năng của neurofibromin và con đường RAS-MAPK đã được mở rộng, các liệu pháp nhắm mục tiêu sinh học đã tập trung vào việc điều trị các biến chứng nghiêm trọng nhất của NF1. Nhiều thử nghiệm lâm sàng pha 1 và pha 2 đã được thực hiện trong điều trị u thần kinh đệm đường thị giác, u xơ thần kinh dạng đám rối và khối u bao thần kinh ngoại biên ác tính. và thiếu hụt nhận thức liên quan đến NF1.
