Tổng quan về thụ thể RON và ung thư gan mật và tụy

Ngày càng có nhiều bằng chứng chứng minh vai trò của thụ thể RON trong việc điều chỉnh sự xâm lấn của tế bào ung thư, điều này có liên quan đến tác động của việc kích hoạt RON đối với một loạt các cơ chế truyền tín hiệu.

1. Bằng chứng đã chứng minh vai trò của thụ thể RON trong việc điều hòa sự xâm lấn của tế bào ung thư

Kích hoạt các mạng tín hiệu xuôi dòng phức tạp bao gồm các bộ chuyển đổi tín hiệu và bộ kích hoạt phiên mã, các con đường β-catenin, JUN N-terminal kinase, MAPK và PI3K/AKT là những tác nhân chính góp phần tạo nên kiểu hình ung thư xâm lấn qua trung gian RON. Trong ung thư vú, một số con đường truyền tín hiệu quan trọng cho sự phát triển, xâm lấn và tăng sinh của thân được kích hoạt bởi RON. Ví dụ, con đường tăng sinh kháng nguyên hạt nhân tế bào chất (PCNA) của các tế bào ung thư bạch cầu Abelson ở chuột tế bào RON đã được xác định là góp phần vào sự tăng sinh tế bào qua trung gian RON trong bệnh ung thư vú.Tín hiệu RON không được kiểm soát dẫn đến kích hoạt c-Abl, từ đó dẫn đến quá trình phosphoryl hóa PCNA. Hơn nữa, trong bệnh ung thư vú, tín hiệu RON điều chỉnh sự xâm lấn của tế bào ung thư thông qua việc kích hoạt DEK proto-oncogene (DEK), một phosphoprotein hạt nhân không chứa histone liên kết với DNA, tạo ra DNA vòng tròn khép kín để tạo thành các chuỗi siêu xoắn dương. Quá trình này dường như hoạt động thông qua một vòng tín hiệu-catenin chính tắc và nội tiết, cuối cùng ảnh hưởng đến sự hình thành mạch ung thư vú. Ngoài ra, quá trình tái cấu trúc PI3K phụ thuộc vào RON của vùng liên kết methyl-CpG 4, DNA glycosylase (MBD4) giúp tăng cường sự phát triển xâm lấn và di căn của các tế bào ung thư vú thông qua quá trình tái lập trình methyl hóa. DNA của các gen mục tiêu cụ thể. Dữ liệu lâm sàng chỉ ra rằng ở những bệnh nhân ung thư vú, tiên lượng xấu có liên quan đến con đường biểu sinh RON-MBD4.

2. Thụ thể RON và ung thư biểu mô gan mật

Đến năm 2030, ước tính sẽ có hơn 1 triệu người chết vì ung thư gan trên toàn thế giới. Các khối u ác tính chính của gan và đường mật lân cận bao gồm HCC, ung thư đường mật trong và ngoài gan (CCA) và ung thư túi mật (GBC). Trong đó, HCC và CCA ở gan lần lượt chiếm 85% và 10%. Biểu hiện RON bất thường đã được quan sát thấy trong HCC, có thể liên quan đến tình trạng bệnh lý của bệnh ung thư này. Trong một nghiên cứu về dòng tế bào HCC, RON đã được chứng minh là có liên quan đến các kiểu hình gây ung thư và xâm lấn (ví dụ: khả năng chống lại quá trình chết theo chương trình, di chuyển tế bào) tế bào khối u và sự xâm lấn của tế bào khối u) thông qua điều biến tầng tín hiệu AKT, c-Raf và ngoại bào. kinase điều tiết (ERK). Về mặt lâm sàng, biểu hiện của RON và MET ở bệnh nhân HCC sau phẫu thuật cắt bỏ cho thấy không có mối liên quan nào của RON với tỷ lệ sống sót và tái phát chung. Tuy nhiên, bệnh nhân mắc bệnh RON+/MET+ có tỷ lệ tái phát tổng thể cao hơn so với bệnh nhân mắc bệnh thay thế.

3. Thụ thể RON đang nổi lên như một chất trung gian quan trọng của sinh bệnh học ung thư đường mật CCA và tiên lượng lâm sàng

Tương tự như HCC, RON đang nổi lên như một chất trung gian quan trọng trong sinh bệnh học CCA và tiên lượng lâm sàng. Điều tra biểu hiện RON và MET ở những bệnh nhân CCA quanh miệng đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ mô học cho thấy những bệnh nhân mắc bệnh RON+/MET+ cho thấy khả năng sống sót kém hơn so với những bệnh nhân có các mẫu khác. Ngoài ra, ở những bệnh nhân bị CCA ngoài gan, mất hoàn toàn MET, RON hoặc cả hai (và sự biểu hiện quá mức của chúng) là một yếu tố tiên lượng xấu, có thể do tỷ lệ di căn hạch bạch huyết cao.

Gần đây, Cheng và các đồng nghiệp đã chỉ ra rằng BMS-777607, một chất ức chế kép của MET-RON, ức chế sự phát triển tế bào CCA của con người HuCCT1 và KKU-100, đồng thời làm giảm sự phát triển của khối u. ở chuột CCA. Họ cũng phát hiện ra rằng đối với những bệnh nhân mắc CCA trước đó đã trải qua phẫu thuật cắt gan, việc điều chỉnh RON và MET là một yếu tố dự báo khả năng sống sót kém. Kết hợp lại với nhau, những nghiên cứu này cho thấy rằng biểu hiện RON bất thường được tìm thấy trong các dòng và mẫu tế bào ung thư biểu mô gan mật ở người có liên quan chặt chẽ với tình trạng bệnh lý và kết quả lâm sàng.

4. Thụ thể RON và ung thư tụy

Phần lớn các khối u ác tính của tuyến tụy là ung thư biểu mô tuyến, trong đó ung thư biểu mô ống tụy là khối u ác tính phổ biến nhất, chiếm hơn 95% trong tất cả các khối u ác tính của tuyến tụy. Ung thư tuyến tụy đặt ra một vấn đề sức khỏe nghiêm trọng và có tiên lượng cực kỳ xấu vì các triệu chứng đặc trưng cho bệnh nhân, khả năng kháng thuốc mạnh mẽ và đáng kể của nó đối với hầu hết các phương pháp điều trị thông thường. thường xuyên, và thực tế là nó có nhiều biến thể di truyền và biểu sinh. Do đó, cần có những liệu pháp mới để điều trị ung thư tuyến tụy. Trong những năm gần đây, chức năng của RON trong ung thư tuyến tụy đã được xác định rộng rãi trong nhiều hệ thống mô hình, chẳng hạn như cơ sở động vật, tế bào và lâm sàng.

Cho đến nay, các nhà nghiên cứu đã báo cáo rằng RON được thể hiện trong các dòng tế bào ung thư tuyến tụy khác nhau, chẳng hạn như CFPAC-1, ASPC-1, Hs766.T, L3.6pl, HPAFII, HPAC, Capan-2 và BXPC-3. Tuy nhiên, các tế bào MIA-PACA-2 cho thấy biểu hiện RON tối thiểu. Mối liên quan của thụ thể RON với quá trình sinh ung thư tuyến tụy do Kras điều khiển đã được nghiên cứu bằng cách sử dụng các mô hình chuột biến đổi gen.

Kết quả cho thấy rằng sự biểu hiện quá mức của RON làm tăng tốc độ tiến triển của tân sinh biểu mô tuyến tụy (PanIN), tăng cường chuyển hóa ống và thúc đẩy sự phát triển của khối u đối với ung thư tuyến tụy xâm lấn. lấn chiếm. Hơn nữa, nghiên cứu đã chứng minh rằng việc khởi tạo PanIN bị chậm lại do bất hoạt gen RON kinase, dẫn đến các khối u nhỏ hơn và cuối cùng là kéo dài thời gian sống sót của những con chuột mang khối u.

5. Những tiến bộ trong việc tìm hiểu mối liên quan lâm sàng của RON trong ung thư tuyến tụy

Các tác giả đã đạt được tiến bộ lớn trong sự hiểu biết về mối liên quan lâm sàng của RON trong ung thư tuyến tụy, chủ yếu tập trung vào tình trạng biểu hiện RON trong các mẫu ung thư tuyến tụy và khả năng sử dụng của nó. tính sẵn có của nó như là một dấu ấn sinh học tiên lượng cho sự sống còn của bệnh nhân. Nhuộm IHC sử dụng kháng thể kháng RON là phương pháp thường được sử dụng để đánh giá biểu hiện RON trong các môi trường thử nghiệm khác nhau. Một số nghiên cứu đã xác định tỷ lệ mẫu dương tính trong các mẫu bệnh phẩm ung thư tuyến tụy lần lượt là 70%, 88%, 96%, 80% và 86%. Trong khi đó, trong các mẫu ung thư tuyến tụy, biểu hiện RON cao đã được phát hiện, trong khi mức độ tối thiểu được phát hiện trong các tế bào biểu mô bình thường tương ứng của chúng.

6. Trong quá trình tiến triển của ung thư biểu mô tuyến tụy, tần suất và mức độ biểu hiện RON tăng lên

Trong số các mẫu mô tụy của con người, biểu hiện RON được phát hiện ở 83% tổn thương di căn, 79% tổn thương nguyên phát và 93% PanIN cao cấp sử dụng hóa mô miễn dịch, với biểu hiện thấp được phát hiện ở các ống PanIN cấp thấp và bình thường (18% và 6%, tương ứng), gợi ý rằng RON có thể hoạt động trong quá trình gây ung thư tuyến tụy và tiến triển di căn. Hơn nữa, mức độ biểu hiện của RON có liên quan đáng kể đến tỷ lệ sống sót chung ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy, cho thấy rằng RON có thể là một chỉ số quan trọng để tiên lượng bệnh ung thư tuyến tụy. Kết quả mâu thuẫn giữa biểu hiện RON và tiên lượng ung thư tuyến tụy đã được tìm thấy trong một nghiên cứu ban đầu, do đó cần nghiên cứu thêm để xác định công dụng của RON như một dấu ấn sinh học tiên lượng ở bệnh nhân. Ung thư tuyến tụy.

Mọi thông tin chi tiết liên hệ Nhà thuốc Hapu : https://nhathuochapu.vn/